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疟原虫治癌?从死亡患者家属的反馈说起

前言: 
2018年8月10日,肖蕾的妈妈去世了,享年50岁。生前,确诊为结肠癌晚期的她,曾参加疟原虫免疫疗法的临床试验。
 
撰文 | 叶水送
访谈 | 陈晓雪
 
20多年前,疟原虫疗法进入中国,在广州等地先后被用来抗击艾滋病和肿瘤。这种通过让患者感染疟原虫,以激活人体免疫系统的疗法,一直以来未引起公众的关注以及科学界的重视。但2019年年初,因为主流媒体的曝光,疟原虫疗法火了。
 
上一次,疟原虫席卷社交媒体,还是屠呦呦获得诺奖,当年在科研条件以及设备极端落后的情况下,屠呦呦发现青蒿素抗疟,为全球疟疾患者带来了救命药。这是中国科学的高光时刻。
 
数十年后的今天,中国学者人为地让患者感染疟疾,称可以抗癌,甚至用来治疗艾滋病。疟疾抗癌又要向世界演绎另一个振奋人心的中国故事?
 
01 新闻上说,疟原虫疗法“治愈率很高”
 
“2017年10月,我妈妈确诊得了结肠癌,已转移到了肝上,普通的放化疗基本没用,”一位参与了疟原虫疗法临床试验的患者家属肖蕾(化名)向《知识分子》表示,“我爸每天喜欢看新闻,(有一天)他看到了陈小平教授的疟原虫疗法,文章说治愈率很高。于是他开始找关系入组,参与疟原虫抗癌试验。”
 
 
陈小平是中科院广州生物医药与健康研究院研究员,主要从事疟原虫疗法治疗癌症的基础及临床研究,他的另外一个身份是中科蓝华生物科技有限公司创始人、首席执行官(CEO),至少三项疟原虫疗法临床试验由其公司发起。
 
2017年11月,肖蕾的妈妈入组。据肖蕾介绍,与她妈妈同期入组的还有另外两名结肠癌患者。参与试验的受试者彼此独立,一人一个病房。通过静脉注射,他们接种一定剂量的间日疟原虫,以确保能规律性地发烧。这也是该疗法的“精髓”,通过持续性地发烧激活免疫系统,从而对肿瘤细胞进行杀伤。“疟原虫感染恰好唤醒、激活了免疫系统,使免疫系统重新识别癌细胞,从而杀灭癌细胞。” 2019年1月,在一个公开演讲中,陈小平如此解释该疗法的作用机制。而在一篇论文中,陈小平等人还介绍了发烧的细节,“每个疗程包括10-17次阵发,每个阵发即疟疾导致的超过38.5摄氏度的发热,即视为一个阵发。”
 
 
中国临床试验注册中心的信息显示,肖蕾妈妈当时参与的临床试验为“疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症的临床研究”(注册号为 ChiCTR-OIC-17013921),试验在广州复大肿瘤医院进行,陈小平为研究负责人,中科蓝华为试验主办单位,研究的主要目的是为了评价疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症的安全性和有效性,受试者20名,主要是结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌等实体瘤的晚期患者。
 
通过招募的受试者可以看出,疟原虫疗法被认为同肿瘤免疫检查点疗法一样,具有广谱抗癌的潜力。这是因为在陈小平看来,疟原虫疗法可以通过“调节肿瘤免疫微环境,启动抗肿瘤天然和适应性免疫应答,抑制肿瘤血管生成,抑制肿瘤的生长和转移”。鉴于此,疟原虫疗法也一度改名,现在的名称为疟原虫免疫疗法。
 
02 不被国际认可,但在中国获得新生
 
早在100多年前,疟原虫疗法就诞生了。当时它被医生用来治疗梅毒导致的麻痹性痴呆。随着抗生素以及更好的医疗手段出现,疟原虫疗法迅速地消失在历史的尘埃中,数十年间无人过问,现在连教科书也鲜有提及它的历史。直到美国医生亨利·海姆立克的出现,他是海姆立克急救法的创始人,也是一位颇具争议的医生,1970年代被所在医院开除,并吊销医师执照。(关于海姆立克与疟原虫疗法的历史,请参看“起底‘疟疾治疗癌症’之‘亲爱的爸爸’。)
 
海姆立克对疟原虫疗法情有独钟,认为该疗法能让患者身体“分泌一种免疫物质,进而能够清除癌细胞”,他在美国、墨西哥等地利用疟原虫疗法治疗癌症受挫后,转战中国。正如他所料,疟原虫疗法很快在中国找到了扎根的土壤。
 
上世纪90年代初,还在广州市卫生防疫站工作的陈小平开始与海姆立克合作,探究用疟原虫疗法治疗艾滋病以及治疗癌症。1992年到1993年,陈小平与海姆立克在癌症病人身上检测疟原虫的治疗效果。此后,他们又在中国进行了两项利用疟原虫治疗艾滋的临床试验,海姆立克在个人传记中回忆道,“对结果表示满意”,不过当年美国疾病控制中心、国际学术刊物的资料显示,它们对此疗法持否定态度,“疟疾不仅不能治疗艾滋病,而且互相恶化。”(关于这段历史,请参看《知识分子》2月26日的文章“揭秘陈小平疟疾疗法人体实验往事”)
 
1999年,还在广州市卫生防疫站工作的陈小平与海姆立克在《浙江肿瘤》(后更名为《肿瘤学杂志》)杂志上发表题为“疟疾疗法治疗晚期肿瘤的初步报告”的文章,7名患有不同类型肿瘤的晚期癌症患者接受疟疾治疗,2名部分缓解(根据记录,其中一名在经过一个疗程治疗后,肿瘤测量值缩小50%以上并持续半年,半年内无临床新病灶出现,但8个月后出现转移灶,于疟疗后22个月去世;另外一名在疟疗结束后3周切除肿物,术后半年复发,接受放射治疗,存活期超过3年),其他5名无效。不过,根据陈小平与海姆立克的通信,还存在一位完成疟疾治疗后仅存活了一个月的癌症患者,他/她的情况不属于论文中7例患者中的任何一个。
 
03 疟疾抗癌机制并非清楚,人体试验就已启动
 
如果说,20多年前的疟原虫抗癌的人体实验结果不明,那么,今天重启的临床试验有充分的临床前研究证据和动物实验来证明疟原虫的抗癌效果吗?
 
在公开的演讲中,陈小平称,其团队历经十多年,用了成千上万只患有肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤的小鼠做研究,“发现疟原虫感染的确显著延长了荷瘤小鼠的寿命”。
 
经《知识分子》查阅,从2007年到2017年,陈小平团队发表的30篇论文中,与疟原虫感染治疗相关的动物实验主要有3篇,分别发表在PLoS one、Oncogenesis和Oncotarget 杂志上,这也与中科蓝华在 Clinicaltrails(全球最大的临床试验注册库)提供的文献资料相一致。
 
具体到与疟原虫免疫疗法抗癌相关的动物实验,则是2011年发表在PLoS One的论文。这篇文章显示,给小鼠注射疟原虫感染后的红细胞,肿瘤的生长受到抑制,转移率下降,小鼠的存活率升高,同时伴随有免疫反应的提高。 
 
“这个工作听起来挺有意思的,如果一步一步继续搞清楚了,那应该是挺扎实的让人信服的故事”,耶鲁大学医学院免疫系副研究科学家王俊评论道,“但看过这个文章后,觉得很多重要的实验细节不清楚,具体实验设计比较套路,不同的实验之间逻辑联系很弱。同时并没有回答一些最重要的问题:提出一个新的治疗方案,这个方案的主要理论基础是什么?该理论基础是否可靠,是否能够扩展到病人身上? 该治疗方案是否是主要通过该理论基础发挥主要作用,以及潜在的毒副作用是什么?跟其他疗法相比,优缺点又在哪?” 
 
“比如,文章提到疟原虫疗法在某些动物模型中可以抑制癌细胞在体内的生长,并伴随肿瘤特异的免疫反应的产生。但是对该疟原虫疗法注射途径却语焉不详,也没有回答产生特异免疫反应的具体机制;更没有证明疟原虫疗法的疗效是直接通过增强肿瘤特异的免疫反应导致的,还是依赖疟原虫感染导致的非特异免疫激活或者疟原虫感染影响肿瘤的其他机制(比如陈的文章提到的直接影响肿瘤细胞增殖,以及肿瘤血管生成,影响外泌体的功能等等),并且不会产生较大的毒副作用。”王俊补充说,“这些都是在开展临床试验之前尚未解决但是至关重要的问题。”
 
在接下来的7年里,陈小平和团队似乎并没有花时间去思考疟原虫免疫疗法的理论基础,而是直接启动疟原虫抗癌的人体试验。
 
根据中国临床试验注册中心的信息,从2015年至2018年,陈小平及其团队至少启动了3项疟原虫免疫疗法的临床试验,计划招募160名晚期癌症患者,肖蕾的妈妈即成为其中一位受试者。资料显示,患者的患癌类型包括但不限于结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌等实体肿瘤(鼻咽癌、淋巴癌、宫颈癌、黑色素瘤除外)。
 
“现在已经有30多例病人接受了治疗,最初的10例已经观察了一年,这10例病人都是任何其他治疗方法都无效或者是耐药的、无路可走的病人。5例是有效的,其中2例可能已经被治好。” 陈小平在该演讲中说。当这一结果获得了主流媒体的“点赞”后,春节刚过,广州复大医院又排起了长队,走投无路的癌症患者家属过来寻求救命“良方”。
 
疟原虫疗法真的有显著的抗癌效果吗?“从网上公布的临床结果来看,并没有证据表明这种治疗方式产生的效果超过现有的其他治疗方法”,耶鲁大学教授、免疫学家陈列平在回复《中国新闻周刊》时评论道,“事实上,如果用严格的现代肿瘤治疗疗效评价标准来评价网上公布的现有十位病人一年的治疗结果,并无证据证明这是一种有效的疗法。”
 
广东省人民医院终身主任、肺癌专家吴一龙教授亦对《知识分子》表示,“我觉得(疟原虫疗法)临床试验在前期疗效的基础研究比较少,或者说依据不足。跟现有的治疗方法比较,掌握的情报也不足,再加上它所带来的危害也超过了给病人带来的好处。把它马上放到人体上,有一点操之过急。”
 
04 癌细胞能否被“热”死?
 
据肖蕾回忆,“2017年11月,我妈妈成功入组,刚感染间日疟原虫期间,发烧得很严重,也挺痛苦的,连续几个月隔日发烧,她发烧的症状特别严重,就是发抖、发颤,整个床都在动、都在抖,很痛苦地发烧。”至于医生如何让患者感染疟疾,肖蕾表示,“往患者身体里注射疟原虫,具体哪个部位我不在现场,不知道。”
 
 
患者由于感染的是间日疟原虫,隔天发烧一次,发烧症状会在试验期间一直伴随着他们,直到他们退组或中途去世。在试验的过程中,肖蕾说她妈妈消瘦了很多,精神也不好。
 
为了确保受试者“发烧”,试验设计者制定了一个非常详细的表格,要求家属记录每个小时发烧的温度。临床试验组的医生也会经常过来,“抽血取样,然后拿到实验室看里面有多少虫子,通过这个,他们就能判断今天会发烧还是不会发烧”。
 
对于长期发烧可能给受试者带来不适,临床试验的设计者则有另一番见解。试验组的医生认为发烧有利于抗癌,而且“这种疗法发烧的温度越高就越有疗效,最好能达到40摄氏度以上,效果最好”,肖蕾对《知识分子》表示。
 
肖蕾说,在试验期间,陈小平也看过她妈妈好几次。一开始肖蕾妈妈的状态还不错,陈小平对此充满欣喜。“当时陈小平对我妈妈表示,病人的反馈很好,非常遵循研究规律,是整个组里效果最好的,有成功的希望。”肖蕾回忆说。
 
疟原虫疗法通过让患者感染疟疾,使其发烧,进而引起免疫应答。那么,癌细胞能否被疟原虫“热”死?
 
早在希波克拉底时代,西方医学就痴迷于发热疗法,当更好的疗法出现后,该疗法也被人抛弃了。发热疗法抗癌是否可靠?吴一龙表示,“以前有些人观察到病人如果发了高烧之后,有些肿瘤会自然消退,所以引出一个叫做热疗的方法,该方法是通过物理方法,比如用各种设备如超声波把血液加温或者是通过体外加热,人为地达到比较高的温度来杀灭肿瘤细胞,但迄今为止,热疗基本上都是不成功的。”
 
吴一龙继续补充说,“疟原虫疗法引起的高烧也属于热疗中的一种,由此可见,依靠高温来杀灭肿瘤细胞,理论依据是不足的,最后也都没有见到效果。”
 
这一点在肖蕾妈妈身上得到了证实。
 
“2018年2月底,她又做过一次CT检查,那时候查出来的结果是基本上没有什么变化,意思是肿瘤没有增大,也几乎没有在其他地方有转移。”肖蕾回忆道,“那个时候陈小平教授就告诉我爸,说这就是好事,因为没有增大,就说明它已经得到了控制。于是我们还是继续留在那个组里面。”
 
但此后的检查,包括她妈妈退组时的检查显示,“肿瘤从始至终也没有变小”。
 
针对疗法没有让肿瘤变小,但也没有使肿瘤继续转移,是否证明该疗法有一定的疗效,对此吴一龙表示,“肿瘤没有缩小就不能证实它的有效性。事实上,临床试验并不是单纯看它有效没效。如果有效的话,它跟现有的治疗办法是好还是不好,若根据现有治疗方法比较,该疗法更差的话,试验伦理委员会是不允许通过的。还有一个原则,试验带来的危害是不是比带来的好处更大,如果更大的话,我们在临床上也不会去开展。”
 
05 受试者被“劝退”,发烧却仍在继续
 
治疗期间,肖蕾认识了陈小平团队的一名成员,他是陈小平实验室来自印度的一位博士后。他向肖蕾表示,“这个实验在小白鼠身上已得到了100%的成功,但在人身上还没有很多案例。”肖蕾回忆说。他还向肖蕾表示,要相信医生,相信信念。
 
2018年4月,肖蕾妈妈在广州复大肿瘤医院接受疟原虫疗法5个月后,突然被要求换到另外一家医院。肖蕾一家对此表示不解。肖蕾说,陈小平表示她妈妈也可以出组。而在此前,来自印度的博士后向他们表示,和放化疗相比,该疗法对患者的痛苦少很多,只是需要长时间的治疗。
 
“我们当时不想转院,广州复大医院负责此项试验的医生,三天两头过来催,一方面是陈小平团队在劝退,另一方面是转过去的医院条件不好,当时我爸妈都不太同意,所以干脆就退组了。”
 
到底肖蕾妈妈为何会突然接到被要求退组的通知?对于《知识分子》邮件中的这一问题,陈小平并未回复。
 
不过,其团队的这名印度博士后私下向肖蕾透露,主要是由于该试验在她妈妈身上没有太大的疗效,并建议他们去寻求别的治疗方法。
 
临床试验中,受试者如何出组或退组?临床研究促进公益基金秘书长、原医科院肿瘤医院GCP中心办公室副主任李树婷向《知识分子》介绍,“受试者出组的条件在知情同意书中有说明,一般在疾病进展、治疗无效时应该退出,患者自己也可以无理由退出”。
 
疟原虫疗法也没有在同期入组的另外两名结肠癌患者身上展现奇迹,他们都在肖蕾妈妈治疗期间相继去世了。
 
由于长期反复地注射疟原虫,并通过抗疟药控制疟原虫数量,疟原虫可能对青蒿素产生了耐药性,这导致受试者即使或出组退组后,发烧症状也不会立即消失。
 
2018年5月,肖蕾妈妈退组一个月后,发烧症状又开始出现了。“像入组时那样,有规律地发烧,后来发烧没规律了,有时一周烧两次,有时每天都烧,连续烧三天,”肖蕾表示,“当时我爸也很怀疑,是不是疟疾没有清干净,青蒿素打了没有效?”
 
随后她的家人联系上了陈小平团队,对方表示,需取样过来在显微镜下看有没有疟原虫。当他们向陈小平团队寄送过去样本后,研究人员没有找到疟原虫,但给肖蕾妈妈寄送了少许的抗疟药。“我们自己打,去医院也打过,她还是经常发烧,也找不出原因。发烧让她整个人虚弱很多。”肖蕾说。
 
此前,美国学者在泰国、柬埔寨等疟疾高发的地区进行研究,通过分析当地人的血样发现,由于青蒿素的滥用,当地的疟原虫已对青蒿素产生不同程度的耐药性。另有研究发现,抗疟药可清除血液中的疟原虫,但难以清除潜伏在肝脏中的疟原虫。
 
如此看来,疟原虫疗法前期基础研究数据不足,后期试验副作用又很大。为什么还有有很多人愿意来尝试?
 
参与疟原虫疗法的受试者都是癌症晚期,不少人是抱着“死马当作活马医”心态,希望该疗法带来一个奇迹。但是否所有的新型疗法都可以在晚期癌症患者身上试?
 
李树婷表示,“如果疟原虫疗法,没有前期充分的的动物实验和安全性资料,没有实验室有效性资料和总结的话,让患者冒这么大的风险,是不行的。”
 
“所有的试验都是为了让患者能更长的生存,而不是说冒了险,但生命更短,那不是治疗和科学研究的目的,所以危险和受益一定要去好好权衡平衡。只有患者的受益大于风险时才可以去进行试验或者探索。”李树婷在电话中告诉《知识分子》。
 
06 临床方案改动大,伦理审批问题重重
 
根据Clinicaltrials的登记情况,中科蓝华生物科技有限公司(CAS Lamvac Biotech Co., Ltd)和广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室(State Key Laboratory of Respiratory Disease)发起的临床试验方案显示,疟原虫治疗肺癌的方案改动较大,先后进行了5次修改:受试者从起初登记时的60名后改为30名;治疗周期长度从4-8周改为3-6个月(12周至24周);治疗效果周期即患者成功感染疟疾起初设置为28天后,改为12周(72天);在注射疟原虫的剂量上,前后也有变化,从1×108个疟原虫,改为0.3-1×107个疟原虫。
 
 
对此吴一龙表示,“临床试验随时调整方案也非常常见。改的这么大,比较少见,就这意味着原来的方案定得不是很好。”
 
临床试验方案的修改是否需要再次通过伦理委员会通过?吴一龙表示,“从临床试验的角度来讲,假如要改的话,是要再次通过伦理委员会的批准。如果没有伦理委员会批准的话,那就是违规的。”
 
除此之外,根据伦理审批书,疟原虫疗法登记的均为观察性研究,而不是干预性治疗。中科蓝华生物科技有限公司分别注册登记的两项临床试验“疟原虫免疫疗法治疗晚期非小细胞肺癌的实验性医学研究”和“疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症的临床研究”均为“观察性研究”。
 
观察性研究只做观察,不给与任何特定的干预性治疗,如果患者接受注入疟原虫等非常规治疗方法,则不应当列入观察性研究,以观察性研究申请注册,而行干预性治疗验证之实,不仅违背临床试验申请初衷,也不合规,不合法,中国蛋白药物质量联盟秘书长史晋海博士在接受《澎湃新闻》采访时表示。
 
07 为了受试者的权利和福祉
 
值得注意的是,这三项疟疾免疫疗法临床试验,均由医生发起。李树婷表示,“它属于卫健委规定的Investigator Initiate Trial(研究者发起的试验)研究,应由卫建委来监管”。一旦这些试验存在问题,“临床研究者所在的单位有监管的责任”。
 
在保护受试者的权利和福祉方面,伦理委员会审查同样能起到很重要的作用。但不同机构的伦理委员会的水平、尺度不尽相同,对科学价值的判断也存在差距。
 
“最近,引起大家广泛关注的案例暴露出的一些带有共性的问题:科研设计上缺陷和科学价值的问题,提示科学评审需要更加严格。”生命伦理学学者翟晓梅告诉《知识分子》。她同时认为,还存在治疗误解的问题,在实践中应该对科研和治疗加以严格区别,“避免理解上的误区影响研究人员和受试患者的理性决策”。
 
她同时强调,“涉及人类健康的相关研究的伦理学论证应基于其科学价值和社会价值,并且以尊重受试者的权利和福祉的方式进行。”
 
2018年6月,肖蕾回老家看望她的妈妈,觉得她妈妈整个人没什么力气。当年8月10号,肖蕾妈妈去世。
 
2019年2月25日,陈小平团队凭借疟原虫疗法在晚期癌症的临床研究和产业化应用,获得广州产业领军人才集聚工程创业领军团队项目资助。
 
注:应受访患者家属要求,肖蕾为化名。
 
感谢刘海坤、魏宇心、杨雪、计永胜、王承志、程龙慧、潘雄飞和邸利会对本文的讨论和帮助。
 
 参考资料
1. 陈小平:疟原虫成为抗癌生力军. 格致论坛
2. 陈小平等. 疟疾疗法治疗晚期肿瘤的初步报告. 浙江肿瘤.1999.
3. 起底“疟疾治疗癌症”之“美国爸爸”. 知识分子.
4. 疟原虫抗癌疗法伦理审查遭质疑,专家称伦理审查机制正在修订. 澎湃新闻.
5. https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02786589?A=1&B=5&C=Side-by-Side#StudyPageTop.
6. 疟原虫免疫疗法治疗晚期癌症的临床研究http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=22194
 
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