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调整触觉能缓解自闭症?这项尝试正在路上

撰文 | 黄宇翔 责编 | 汤佩兰
如果有人对你说,改变自闭症患者的触觉感受能够缓解其在语言和社交方面的障碍。你的第一反应可能会觉得这是一个天方夜谭式的幻想,不怎么靠谱。
 
然而,哈佛医学院大卫·盖奇(David Ginty)教授2019年8月8日发表于《细胞》(《 Cell 》)杂志的最新研究,却为以上治疗自闭症的新思路提供了理论上的支持。这项研究提出,外周感觉神经中枢的异常可能是导致自闭症的病因,并且在多个小鼠自闭症模型中腹腔注射γ-氨基丁酸受体激动剂四氢吡啶甲酸 (isoguvacine)都表现出对自闭症相关症状显著的缓解效果。[1]
 
自闭症在人群中发生的概率为1%~2%,患者常会表现出语言和社交方面的障碍。遗憾的是,人们至今对于自闭症的形成机制仍缺乏清晰的了解,能有一款显著缓解自闭症症状的药物也还只是美好的愿望。[2, 3]
 
看过电影《雨人》的读者也许会对影片中的一个细节有印象:达斯汀·霍夫曼饰演的雷蒙无法忍受旁人轻微的触碰,甚至在有人触碰的情况下会站立不稳。这其实展现了医生在长期临床实践中所观察到的一个奇特现象:自闭症患者对于轻微的触碰往往会表现出过度的敏感。[4]
 
2016年,大卫·盖奇团队意外地发现,小鼠模型中自闭症相关基因 Mecp2 和Gabrb3 的突变会损伤一部分负责感受触觉的背根神经元功能,这提示外周感觉神经中枢异常可能会诱发自闭症的发生。[5]
 
在大卫·盖奇团队最新的研究工作中,研究者在外周神经系统对另一个自闭症相关基因 shank3 进行条件敲除的杂合体小鼠中,观察到在大脑感觉皮层发生了类似于 Mecp2 和 Gabrb3 突变模型的抑制性中间神经元发育障碍,同时小鼠也表现出焦躁、触觉感受异常等类似于自闭症患者病症的表型,这提示不同自闭症相关的基因突变可能都是通过过度活化外周感觉神经元的形式诱导自闭症发生的。
 
如果外周感觉异常是导致自闭症发生的原因,那调节外周神经元的功能是不是可以作为治疗自闭症的新思路呢?为了验证这一点,研究者在自闭症疾病小鼠模型中,产后对其进行持续的腹腔注射 γ-氨基丁酸受体激动剂四氢吡啶甲酸,观察到小鼠的触觉恢复、焦虑程度减轻。
 
“基于本研究,我们提出在产后发育的早期增强背根神经元的 γ-氨基丁酸受体信号是一个治疗自闭症的新疗法。” 大卫·盖奇教授在论文的讨论部分写道。
 
 “这项研究最大的创新之处在于,研究者发现自闭症若干遗传突变可能是导致了相同的病因——外周感觉神经元的过分活跃。” 宾夕法尼亚大学医学院神经生物学系副教授罗文琴告诉《知识分子》,在这项最新的研究工作中,盖奇教授团队在2016年工作的基础上增加了更多自闭症相关的动物模型,做了更多功能增强的补救实验,观察了大脑感觉皮层的表型,以及尝试了用药理学方法进行疾病干预的实验。
 
目前,大卫·盖奇教授正在与波士顿儿童医院的 Alex Rotenberg 教授、贝斯以色列女执事医疗中心的 Alvero Pasqual-Leone 教授合作,尝试用 γ-氨基丁酸受体激动剂对自闭症患者进行治疗。[6]
 
针对这项研究在临床转化方面的前景,罗文琴则持相对谨慎的态度。 “小鼠模型与实际自闭症患者之间的差异需要被考虑——即我们要认真思考小鼠的行为能在多大程度上反应自闭症患者经受的痛苦。此外,在 Mecp2 领域,人们惊奇的发现在多种细胞类型中回补表达 Mecp2 都能缓解自闭症相关的表型,这无疑促使我们思考,研究者利用动物模型在研究如自闭症这类复杂疾病时对小鼠行为所作出的阐释是否合理。” 罗文琴说道。
 
 参考文献:
[1] Orefice et al. (2019). Targeting Peripheral Somatosensory Neurons to Improve Tactile-Related Phenotypes in ASD Models. Cell 178, 1–20
[2] Sunet al. (2019). Autism prevalence in China is comparable to Western prevalence.Molecular autism, 10(1), 7
[3] Baioet al. (2018). Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years - Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites,United States, 2014. MMWR Surveill. Summ. 67, 1–23
[4]Wigginset al. (2009). Brief report: sensory abnormalities as distinguishing symptoms of autism spectrum disorders in young children. J. Autism Dev. Disord. 39,1087–1091.
[5] Orefice et al., (2016). Peripheral mechanosensory neuron dysfunction underlies tactile and behavioral deficits in mouse models of ASDs. Cell, 166(2), 299-313
[6] https://www.sfari.org/2017/12/01/a-conversation-with-sfari-investigator-david-ginty/
 
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