图源：https://health.clevelandclinic.org/heres-the-damage-coronavirus-covid-19-can-do-to-your-lungs/

　　撰文 | 刘莹莹

　　责编 | 陈晓雪

　　目前，新冠肺炎（COVID-19）已经全球大流行，全球确诊人数超过1000万例，逾50万人死亡。COVID-19 在感染者上表现出了很大的差异性，大多数感染者仅出现轻度症状，有人感染但根本没有症状；有人感染并且患有严重的肺部炎症，有人感染伴有严重呼吸衰竭，需要早期，长期的机械呼吸支持，有人甚至进入重症监护室，需要呼吸机支持呼吸[1,2,3]。

　　已有的研究发现，重症 COVID-19 较高的死亡率始终与高龄和男性有关[4,5]。此外，具有潜在健康问题的人更有可能患上严重的 COVID-19，包括高血压，糖尿病，肥胖和心血管疾病 [6]。然而，尚不清楚还有哪些因素可以影响COVID-19的严重程度。

图1 新型冠状病毒SARS-CoV-2的彩色扫描电子显微照片，图中为从感染新冠病毒的重症患者样本中分离出的凋亡细胞（粉红色）和SARS-COV-2病毒颗粒（绿色）（图源，NIAID）

　　2020年6月17日，挪威奥斯陆大学、德国基尔大学等机构的研究人员，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇文章 [7]，发现血型与新冠感染后的症状严重程度存在相关性，A型血相对其他血型在感染新冠后出现呼吸衰竭的风险更高；而O型血相对其他血型感染新冠后出现呼吸衰竭的风险相对较低，具有一定保护功能。

图2 《新英格兰医学杂志》文章（图源：NEJM）

一、这些结果是如何被发现的？

　　研究人员进行了全基因组关联研究。通俗来讲，这一方法就是把人类遗传信息DNA看做一个大的数据库，绘制出不同严重程度的新冠肺炎患者与正常人群的DNA图谱，并寻找两组人群之间的遗传差异。这些差异也许可能解释为什么有些人病得轻，而另一些人却病的非常重，当然也可能什么差异都找不到。最后，这些遗传差异可以映射到哪些基因上，通过这种方法就可以找到影响COVID-19发生发展的潜在遗传因素。

　　在本研究中，实验组是欧洲冠状病毒大流行高峰期来自重灾区意大利、西班牙7家医院的1980名COVID-19重症患者，他们均是新冠病毒核酸检测呈阳性，且因为严重呼吸衰竭住院的患者。对这些患者，研究者以最简单的方式定义了呼吸衰竭：使用氧气补充或机械通气，其严重性根据住院期间任何时间获得的最大呼吸支持分级（仅补充氧气治疗，无创通气支持，有创通气支持，体外膜肺氧合ECMO）。从诊断性静脉穿刺术获得全血样品或血沉棕黄层，用于DNA提取。

图3 分析中包括的患者概况（来源于文献[7]）

　　另外，研究者收集了2381名对照组参与者，其中一组对照是随机选择的来自意大利和西班牙的998名血样捐赠者，这些人都有轻微的或者没有新冠感染症状，其中40%的人体内产生了抗新冠病毒抗体。此外，另外一组对照是源自之前的两个研究的基因型数据，其中包括意大利的396名健康志愿者，献血者和胃肠病科门诊病人，以及西班牙的987名健康献血者，这些人的新冠病毒感染状况是未知的。

　　对于实验组和对照组，研究总共分析了超过800万个单核苷酸多态，即单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。

二、他们发现了什么？

　　研究人员发现呼吸衰竭病人身上3号染色体和9号染色体上的特定基因位置存在单核苷酸变异位点，与对照组比较存在显著差异。

全基因组关联分析突出显示了两个与严重COVID-19呼吸衰竭相关的易感基因座（来源于文献[7]）

　　具体来说，3号染色体上特定基因位置覆盖了六个基因，其中SLC6A20编码脯氨酸转运蛋白SIT1，这个蛋白的主要功能是与血管紧张素转换酶2（ACE2）相互作用，之前的研究报道冠状病毒可利用ACE2进入并感染体内的细胞 [8]。此外，还有两个基因与免疫应答有关。

3号染色体基因簇覆盖了六个基因（来源于文献[7]）

　　研究者还发现，9号染色体上的特定基因位置恰好与编码ABO血型的基因位置吻合。

　　在对实验组校正了年龄和性别后，分析结果显示A型血的人患有严重COVID-19的风险比具有其他血型的人高45％，对于O型患者，患有严重COVID-19的风险降低了35％。

研究者还发现，9号染色体上的特定基因位置恰好与编码ABO血型的基因位置吻合（来源于文献[7]）

三、那么，我们应该怎样看待这一发现？

　　西湖大学生命科学学院特聘研究员郑厚峰指出，就本研究来说，这是一个经典的GWAS研究，有实验组，也有对照组，提示三号染色体和九号染色体的两个位点与新冠重症患者呼吸衰竭存在相关。从样本数量上来说，郑厚峰表示，实验组1980个病例，进一步校正分组后每组的病例会更少，因此期待未来有更大规模的数据分析和动物实验能够加以验证。

　　据 MarketWatch 报道，威斯康星医学院医学系主任、血液学家罗伊·西尔弗斯坦（Roy Silverstein）对上述结果呈谨慎态度。他认为，非A型血的人们不应该将这一研究解读为他们就可以对新冠病毒高枕无忧了，相似地，现有的数据也不足以说明A型血的人们需要做比其他人更多的防护措施。

　　至于研究中发现的相关基因位点与不同血型和重症患者呼吸衰竭之间的关系，西尔弗斯坦表示，还需要“更严格的临床研究以及基础科学研究”。

　　文章的作者之一、来自德国基尔大学的分子遗传学家安德烈·弗兰克（Andre Franke）在接受《纽约时报》采访时也表示，血型为何会影响到新冠肺炎患者的严重程度，现在还缺少解释。“老实说，这个问题常常萦绕在我的心头。”

　　此前，来自中国南方科技大学、武汉市金银潭医院、武汉中南医院等八个单位的科学家联合首次报道了ABO血型和COVID-19的联系，他们在提交到预印本数据库medRxiv上的文章中指出，A型血对新冠肺炎相对易感，感染风险较高；O型血对新冠肺炎相对不易感，感染风险较低[9]。此外，分别来自美国哥伦比亚大学，伊朗马赞达拉医科大学研究团队的两个独立研究也发现了相似的结果 [10,11]。

　　上述研究的结果认为新冠肺炎的易感性存在血型偏好，而此次《新英格兰医学杂志》发表的研究发现新冠肺炎重症患者的呼吸衰竭存在血型偏好。因此，有评论认为，这些研究均与血型相关，显示出A型血的人们不管是对于新冠病毒的易感程度还是感染后的呼吸衰竭风险，均高于其他人，但是中间的病理机制需要更多的研究。

　　牛津大学的遗传学家本杰明·费尔法克斯（Benjamin Fairfax）则指出，从个人的角度来说，与年龄和性别等主要风险因素相比，血型对于新冠肺炎的严重程度的影响会非常非常小。

　　总的来说，这项发现提供了与COVID-19患者病情严重程度相关的一些线索，而基因等因素为何会影响到患者的病情，以及其潜在的病理生理机制，仍然需要进一步的验证和调查。

　　作者简介

　　刘莹莹，北京大学医学部生理学与病理生理学专业2018级博士研究生，热爱学习探索，热衷文字与传播。 

　　参考文献：

　　1. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coro- navirus disease 2019 (COVID-19) out- break in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020 February 24 (Epub ahead of print).

　　2. Berlin DA, Gulick RM, Martinez FJ. Severe Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMcp2009575.