导语：

 

树木有年轮，动物体内有没有机制可以反映出岁月留下的痕迹？在表观遗传这个热门的研究领域，研究者们又取得了一些有趣的发现。这些发现使你又多了一个积极锻炼身体的理由。

 

撰文 | 彭若诗（牛津大学博士研究生、《知识分子》编译小组成员）

责编 | 徐可

 

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你的血液今年几岁？还跟你实际年龄一样大吗？想隐瞒年龄？你的DNA可能会出卖你。近日，来自哈佛大学和密歇根大学联合研究团队的科学家在小鼠中建立了“表观遗传钟”，利用小鼠血液DNA中的表观遗传特征，可以估出小鼠的“生物年龄”。生物年龄通常与实际年龄相近，它们的差值反映着身体机能的相对年轻或早衰。 

 

从胚胎发育的一刻起，DNA的表观遗传改变就已开始。所谓“表观”，意指不影响DNA序列（即核苷酸A/T/C/G身份）的修饰改变。常见的改变方式之一是向原有核苷酸上加上一个甲基，称为“甲基化”。 DNA甲基化对调控基因的表达起着重要作用。随着细胞功能的分化，不同细胞开始表达不同的基因，相应的表观遗传修饰也不一样。

 

在个体的衰老过程中，各细胞的基因表达发生变化，相应的甲基化水平也不断改变。如果找到一些位点，它们在全部细胞中的甲基化比例随个体衰老过程线性变化，抽提出这些特征，不就可以估计出衰老程度了吗？这就是“表观遗传钟”的基本思路。表观遗传钟的本质是一个可以准确描述全基因组DNA甲基化特征与年龄关系的定量模型。甲基化水平随年龄线性变化的位点，就是它的“指针”。

 

2013年，两组研究者分别用人的外周血和不同组织建立了表观遗传钟。他们测定了年龄跨度在19-101岁的656位捐献者的外周血DNA全部45万多个甲基化位点，发现其中7万多个与年龄相关，用作“指针”。这个表观遗传钟指示，男性衰老速率整体比女性快4%左右，而身高体重指数（BMI，其数值为体重除以身高的平方）对衰老速率没有影响（——哈，又少了一个担心变胖的原因），同一捐献者的肿瘤组织衰老状态比正常组织快40%有余。  一年后，另一研究组报道，两种罕见疾病——获得性再生障碍性贫血（acquired aplastic anemia）和先天性角化不良（dyskeratosis congenita）患者血液表观遗传钟指示年龄高于正常水平，这与他们端粒严重磨损等提前衰老的症状相符合。 

 

用人体样本建立出的表观遗传钟在医疗上的应用价值初具端倪。然而，通过医学干预延长寿命的研究却很难通过人体实验进行。因此，需要在常用模式动物中建立类似模型，以研究饮食、药物、基因干预等对寿命的影响。小鼠是最理想的研究模型。

 

首先， 研究者们选用从141只年龄在3至35个月的雄性小鼠中抽取外周血（该品系小鼠自然年龄最高可达40个月 ），测定其中全部甲基化位点，与年龄作相关性分析。分析发现， 从4个月开始，小鼠全基因组平均甲基化水平随年龄增长缓慢降低，35个月时的平均甲基化水平约为4个月时的95%。这与人血液甲基化水平随年龄的变化相似。这一发现为在小鼠中建立与人类相似的表观遗传钟打下基础。

 

为了建立表观遗传钟模型，研究者将141只小鼠随机分为两组，一组70只，另一组71只。建立时，先假定仅知道一组小鼠的年龄，用这组年龄与甲基化数据，找出甲基化水平随年龄变化的关键位点，建立表观遗传钟，再用另一组小鼠的甲基化数据估测年龄做检验，以评估模型的可靠性。然后交换两个小组，用同一算法建立、估测、验证。最终得到的两组结果中，估测年龄都与实际年龄符合得很好：实际年龄在10个月以前时，估测误差在1-3个月；实际年龄在35个月时，估测误差在5-7个月。最后，将同一算法运用于全体141只小鼠，再经过优化选择，确定了90个甲基化水平随年龄变化的位点，作为表观遗传钟的“指针”。至此，小鼠中的表观遗传钟已经建成。

 

这个表观遗传钟可以用来评估影响寿命的因素吗？为了回答这个问题，需要找到一些已知一定会影响小鼠寿命的条件，检测在这些条件下，表观遗传钟估测出的生物年龄是否与实际年龄产生偏差。 

 

科学家们很早就发现，在确保营养充分的前提下，“热量限制”（caloric restriction），即限制食物摄取量，在多个物种中有延长寿命的效果。进行热量限制的小鼠平均寿命比自由摄取（ad libitum）的小鼠长20%左右。  可以利用热量限制，测试表观遗传钟能否指示出延缓衰老。研究者对一组雄性小鼠从14周开始进行饮食控制，然后分别在10个月、20个月、25个月和30个月时抽血检测“指针”位点甲基化水平。结果表明，在10个月时，表观遗传钟估测年龄与实际的差异还并不明显，从20个月开始，进行热量限制的小鼠估测年龄总比实际年龄小20%左右。这一结论在另一小鼠品系中得到验证。

 

另一个已知可以延长小鼠平均寿命的条件是敲除生长激素受体（Growth Hormone Receptor, GHR）。生长激素不仅促进组织生长，而且参与各种营养物质代谢的调控。GHR敲除的雄性小鼠的平均寿命比未敲除的对照小鼠长26-40%左右，这可能与敲除GHR后小鼠食量降低、体型减小等因素有关。  表观遗传钟对GHR敲除小鼠的估测年龄显著低于真实年龄相同的对照正常小鼠。与之相应，生长激素缺陷的Snell侏儒小鼠品系的估测年龄也大大低于对照正常品系。

 

在小鼠模型中建立的表观遗传钟准确反映出了热量限制和基因干扰引起的衰老速率变化，开启了利用表观遗传钟判断外界因素能否影响衰老的可能性。我们期待将来，小鼠体内的表观遗传钟可以用来研究更多饮食、药物等因素对寿命的影响——吸入雾霾会不会缩短寿命？锻炼身体会不会延年益寿？长生不老药效果如何？让我们拭目以待。

 

不良生活习惯虽然不会改变我们的实际年龄，却可能在血液的生物年龄上留下痕迹。所以，从今天开始，健康饮食，锻炼身体吧。 

 

参考文献：

1. Hannum G, Guinney J, Zhao L, et al. Genome-wide methylation profiles reveal quantitative views of human aging rates[J]. Molecular cell, 2013, 49(2): 359-367.

2. Weidner C I, Lin Q, Koch C M, et al. Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CpG sites[J]. Genome biology, 2014, 15(2): R24.

3. Turturro A, Witt W W, Lewis S, et al. Growth curves and survival characteristics of the animals used in the Biomarkers of Aging Program[J]. The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 1999, 54(11): B492-B501.

4. Karen T. Coschigano, Amy N. Holland, Markus E. Riders, Edward O. List, Allan Flyvbjerg, John J. Kopchick; Deletion, But Not Antagonism, of the Mouse Growth Hormone Receptor Results in Severely Decreased Body Weights, Insulin, and Insulin-Like Growth Factor I Levels and Increased Life Span. Endocrinology 2003; 144 (9): 3799-3810. doi: 10.1210/en.2003-0374