撰文 | 秦    楠（锐翌生物科技首席科学家）

责编 | 叶水送

 

●　●　●

 

置身于21世纪绚丽多姿的“科技山河”中，CRISPR/Cas9基因编辑、CAR-T细胞治疗、生物3D打印技术、人工智能等技术，如同崇山峻岭般，屹立于“科技领域”的热门榜单中。与此相比，不显山不露水的微生物组技术，正以迅雷不及掩耳之势，异军突起。

 

2016年10月，美国顶尖的医疗机构克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）公布了“2017年十大医疗科技创新”的榜单，基于人体微生物组的预防、诊断和治疗，赫然出现在榜单的第一位。

 

数以亿计的细菌聚集在人体内的社群。其中超过90%的微生物生活在肠道里，被称为“肠道菌群”，它们与众多疾病的发生发展息息相关。肠道菌群如同一个“金矿”，随着市场的需求，以快速的步伐揭开奥秘，应运而生的人体微生物组产业正开拓全新的产业创新之路。

 

人体微生物组与人类健康

 

从出生伊始，微生物便开始在人体肠道里定植。人类日常接触的食物、空气都存在大量微生物，此外，皮肤、口腔、肠道等诸多部位都存在大量的微生物，人体正常菌群种类1000余种，因此人体是一个含有微生物的超级生命体。人体微生物组和人体基因组组成超个体，共同参与人体正常功能。

 

近年来，随着对人体微生物组研究的不断深入，科学工作者们发现，肠道微生物与人体多种疾病息息相关，如大肠杆菌，它是人类细菌性痢疾最为常见的病原菌；乳酸菌和瑞士乳杆菌，是减轻压力和焦虑的“正能量使者”；甲烷短杆菌，人体内大部分甲烷产生的“始作俑者”；双歧杆菌，缓解多种肠道疾病的“得力能手”等。

 

大量研究表明，肠道微生物是一些慢性疾病的晴雨表。其中包括消化道类疾病如结肠炎、结肠癌，还包括代谢类疾病如肥胖和II型糖尿病，免疫性疾病如类风湿关节炎以及一些精神疾病如抑郁症、焦虑症等，这些慢性病的发生发展都和肠道菌群关系密切。

 

肠道菌群在精准医学中如何发挥作用

 

2015年1月20日，美国前总统奥巴马在国情咨文演讲中启动精准医疗计划。同年2月，国家有关领导批示科技部和国家卫生计生委，要求成立中国精准医疗战略专家组，开启了中国的精准医疗计划。

 

最初的精准医疗是针对人体基因进行相关检测分析，主要针对人本身基因组上的疾病易感基因检测。随着精准医疗的发展，更多与人体健康状态相关的基因检测得到大量关注，如液体活检等。

 

近年来，对人体微生物组的研究发现，我们亦可从人体内环境层面，反映人体健康状况，特别是对于一些慢性疾病，可以采取一种彻底的无创检测手段——通过粪便来检测，这项技术当下异常火热。人体微生物组学，很有可能成为精准医疗即将到来的下一个热潮。

 

肠道菌群与疾病监测

 

肠道菌群与人体健康有着极为密切的联系。近几年，大批科研人员在逐步揭开肠道菌群这层神秘面纱。目前，国内外研究者在肠道菌群领域获得的重要研究成果有：

 

2012年，华大基因II型糖尿病和肠道菌群联系的研究成果发表在Nature上，研究发现了众多II型糖尿病基于肠道菌群的疾病诊断预测标记物，利用这些标记物可很好地在验证集里对患者和健康人进行分类。

 

2013年，欧盟MetaHIT在Nature上发表了两篇关于肠道微生物与肥胖的研究成果。研究发现，肠道微生物丰富程度较低人士的肥胖程度、胰岛素抗性、血脂异常和炎症程度都有所提高，更易增加体重，同时找到了足以区分细菌丰富程度高低的几种细菌标记物。另一研究结果表明，加大高纤维食物（如水果和蔬菜）的摄入能够促进细菌丰富程度增加，可改善一些与肥胖相关的临床症状。

 

2014年，肝硬化与肠道菌群关系的研究成果发表在Nature上，笔者是这篇论文的第一作者，这项工作对98个肝硬化病人和83个健康人的肠道菌群进行深度测序，构建了肝硬化患者肠道菌群基因集，定义肝硬化病人区别指数，建立了肝硬化菌群失衡诊断的新标准。

 

2015年，在上一年成果的基础上，我们验证了用微生物组分析来诊断代偿患者（Compensated patients, CP）及失代偿患者（Decompensated patients, DP）的准确性，并在原来66个MGS的基础上又发现了13个新的MGS，该成果又一次以short communication的形式发表在Nature上。

 

2015年，肠道微生物与结直肠腺瘤及结直肠癌的关联特征的研究成果发表于国际期刊Nature Communications，研究对象主要是欧洲人的肠道菌群，通过对这些微生物基因进一步聚簇得到了126个宏基因组连锁群，此项研究工作确定了高分辨率的健康人与结直肠癌的分类器。同年10月，另一篇针对结直肠癌和肠道菌群的研究发表在国际期刊Gut上，在中国人群体中找到了20个能区分大肠癌和健康对照的微生物基因标记物，验证集显示其中4个基因标记物在丹麦人群中发挥作用。其中某些基因标记物在大肠癌的早期阶段（I-II）富集，可以作为大肠癌早期诊断的生物标记物。

 

2017年，Nature Medicine刊载了瑞金医院和华大基因合作的针对中国人肥胖和肠道菌群的研究成果。研究者建立了217个肥胖相关的基因关联群组，并通过血清代谢组学分析，发现多形拟杆菌（一种可发酵谷氨酸盐的共生细菌）的丰度在肥胖者中显著降低，而这种细菌与脂肪代谢相关。这项研究发现为未来针对中国人减肥药物的开发提供了全新的方向和候选菌株。

 

近些年的各项研究明确提出，通过肠道微生物进行一些疾病监测，如如肝硬化、II型糖尿病（T2D）、结直肠腺瘤及结直肠癌、类风湿性关节炎（RA）、肥胖病、强直性脊柱炎（AS）是可行的。

 

简而言之，这些研究首先以菌群为基础进行诊断，之后根据菌群，选择个性化治疗方案，并利用益生菌、益生元及药物等，针对靶向菌群进行调节。当然从研究到临床应用是“路漫漫其修远”，仍需科学工作者们的“上下而求索”。

 

国际上相关产业的发展

 

随着二代测序技术在疾病领域研究的发展，以微生物菌群为靶点的治疗方案是精准医疗一个重要体现。生命科学和医学都进入了大数据的时代，大量的生物信息数据、临床数据为精准医疗的深入发展提供了重要基础。技术的进步进而催生了以人体微生物组为研究对象的相关产业，如微生物治疗、微生物组检测和菌群移植。

 

微生物治疗主要是开发以人体微生物组为靶点的药物或制剂；微生物组检测是检测身体不同部位，如口腔、肠道、皮肤等部位的微生物变化，通过对身体各部位进行实时监测，继而比较微生物变化，从而给予客户食谱以及运动建议；而从事菌群移植相关服务的公司，主要是收集一些健康人的粪便，经过处理之后提供给医院等有相关需要的机构。

 

目前主要公司有Second genome、Seres therapeutics等公司。不同公司关注的疾病类型不同，Second genome公司主要关注的是传染性疾病、免疫性疾病和代谢类的一些疾病；Seres therapeutics公司关注的是传染性疾病、代谢类疾病和炎症；Vedanta biosciences公司关注的是自身免疫性疾病和炎症；Microbiome therapeutics公司关注的是糖尿病和肥胖，Assembly biosciences公司目前正在研发一种治疗艰难梭状芽孢杆菌感染的口服药剂。

 

微生物检测公司如uBiome是国际上第一个利用大数据集中研究人体微生态的公司，主要帮助消费者理解人体细菌的结构和作用并帮助管理这些细菌；Arivale公司通过了解客户基因、血液、唾液及肠道微生物组等指标，制定相关计划（作息、运动及饮食等），促进人体健康；以及AMI（American Microbiome Institute），是一家非营利性机构，致力于微生物科学与教育，通过微生物组学研究促进人体健康。

 

菌群移植主要是将健康志愿者的肠道菌群转移到病人肠道中来修复患者的菌群系统，实现肠道及肠道外疾病的治疗。对菌群移植进行相关研究和服务的公司如Open biome、MaaT Pharma、Rebiotix、Taymount、NDFB等都是通过肠道菌群移植达到治疗疾病的目的。

 

人体微生物组研究逐步从实验室走向市场，将最前沿的基因组学科研成果应用于疾病诊断、健康管理及精准医学等领域，无疑是推动基因科技成果转化的极大动力。在未来十年有可能逐步展开、创造出各种创新创业机会的行业。有些行业，在美国和欧洲，很多创业型公司已经开始如火如荼地开展了，有产品、有市场、有融资、有上市。尽管国内的资助力度暂时不及国外，国内科学家和相关部委也逐步酝酿和发布与微生物组相关的研究计划。

 

高通量测序、计算机科学、生物信息学在人体健康及生物领域的应用研究呈现蓬勃发展之势，加速了与微生物组相关产业的发生发展。从健康体检开始，通过菌群检测、差异菌群分析，设计个体化的治疗方案，开创全新的健康产业发展模式。

 

在微生物组研究如火如荼的大背景下，2016年，杨瑞馥研究员与笔者一起发起了微生物组创新创业者协会，旨在联合微生物组研究相关单位、行业及资本的力量，为搭建本领域公共服务及信息交流平台、促进国内外交流和发展做出卓越贡献。

 

2016-2017年，协会已成功举办两届“人体微生物组创新未来者大会”，两届大会的成功举办，为微生物组行业搭建了一个很好的“产、学、研、用、管”平台，聚集不同的人才和资源，相互探讨中迸发灵感的火光，相互合作中促进国内微生物组行业更快地迎来新的技术发展和产业未来。

 

作为被科技部列为重大颠覆性技术的微生物组，被认为在疾病诊断、健康管理等领域有广阔的应用前景，国际药企巨头纷纷重金投入，风险资本更是持续看好。我们期待这批掌握领先技术的创业者，这些接轨国际最前沿的优秀企业，能够真正引领人体微生物组产业的应用创新之路，为人类的健康福祉作贡献。

 

国际重大微生物组计划简介

 

微生物组研究在各个不同应用领域具有已证实的和潜在的价值。由此，国际上启动了各项重大微生物组计划，极大促进了相关领域的发展。

 

美国人类微生物组计划

 

2007年，美国发起了“人类微生物组计划”（HMP），目标是探索研究人类微生物组的可行性，研究其变化与疾病健康的关系，同时为其他科学研究提供信息和技术支持。第二期计划称为“整合人类微生物组计划”（iHMP），旨在针对怀孕与早产相关微生物组、炎症性肠病（IBD）、早期糖尿病等进行研究。

      

欧盟人类肠道宏基因组计划

 

2008年初始，欧盟发起了“人类肠道宏基因组计划”（MetaHIT），旨在研究人类肠道中的所有微生物群落，进而了解人肠道中细菌的物种分布。第二期计划叫MetaGenoPolis（MGP），目标是通过建立肠道菌群和健康的关系，从而为营养和保健提供新的思路。

      

美国国家微生物组计划

 

2016年5月13日，美国白宫科技政策办公室宣布启动“国家微生物组计划”（National Microbiome Initiative, NMI），这是奥巴马政府继脑计划、精准医学、癌症“登月计划”之后推出的又一个重大国家科研计划。针对此项微生物研究计划，美国能源部、航空航天局、国立卫生研究院、美国国家科学基金会、农业部等都公布了相应的研究方向，数十所大学和研究机构也加入其中。白宫出资1.21亿美元，社会资本4亿美元，共计投入5.21亿美元，以实现三大目标：支持跨学科研究，以回答多样化生态系统中微生物组的基本问题；开发检测、分析微生物组的工具，提高微生物组数据的访问；培训更多的微生物组相关工作人员，扩大微生物的影响力。

 

其它重大微生物组计划

 

包括Hospital Microbiome计划、Home Microbiome计划、Skin Deep Microbiome计划、Canadian Microbiome计划等，都在世界范围内如火如荼地进行。

 

作者简介：美国弗吉尼亚理工大学微生物学博士，目前研究领域包括感染性疾病、代谢类疾病、自身免疫性疾病与肠道菌群的关系，长期目标是开发人类健康相关的肠道微生物组诊断、预防及干预新技术。曾担任华大基因微生物基因组部门负责人，浙江大学医学院感染性疾病诊治协同创新中心特聘研究员，博士生导师，国际人体微生物组协会（Internatioanl Human Microbiome Consortium）秘书长等职务，在Nature、Science等国际学术期刊上发表论文30余篇。