摘要

 

2017年6月，因在肿瘤免疫学领域的突破性发现，华人科学家、耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平与其他四位科学家一起，获2017年沃伦·阿尔珀特奖（Warren Alpert Foundation Prize）。沃伦·阿尔珀特奖在国际上享有崇高的声誉，30年来先后有7名诺贝尔奖得主曾获得该奖项。陈列平是继遗传学家简悦威（因在产前筛查血液病上做出贡献而获奖）、药学家屠呦呦（因发现青蒿素而获奖）之后，第三位获得该奖的华人科学家。值得一提的是，12月初，陈列平受邀参加冷泉港亚洲的“肝脏生物学、疾病与癌症”会议。

 

撰文 | 段松伟

责编 | 叶水送

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深秋傍晚，华灯初上，一辆辆班车驶向回家的方向。

 

哈佛医学院的福克曼礼堂（Folkman Auditorium）迎来了一位穿着朴素的华人科学家，他的名字叫陈列平。今年6月，陈列平获得了沃伦·阿尔珀特奖（Warren Alpert Foundation Prize）。此行应哈佛医学院华人专家学者联合会（HMSCSSA）邀请，陈列平做了一个报告，谦逊温和的他用诙谐幽默的话语，娓娓道来一位杰出科学家的“非主流人生”。

 

说到陈列平的非主流，他上课的风格就是一个很好的缩影。他打趣地说，他在耶鲁教的课程没多少人爱听，因为他讲的内容与课本、论文都不一样，他认为课本里讲的跟实际科研发现过程完全不同，甚至还有不少错误的观念。现实中的免疫学研究是基于各式各样的现象，然后用人的智慧发现其中的本质和因果关系。基于这样的理念，也注定了陈列平的人生卓尔不群。

 

1977年恢复高考后，陈列平从插队的农村考入福建医科大学，之后从北京协和医学院拿到硕士学位，后远渡重洋，前往美国德雷塞尔大学（Drexel University）求学，并获得博士学位。同当时赴美留学的很多医生一样，陈列平也处在人生的十字路口上：到底是考专业领域证书（Board Certification）去当医生，还是做科学。陈列平说，考虑到生存问题，他先是去考了专业领域证书，但喜欢非主流的他，还是听从内心的想法，选择做真正的科学。这些大实话打动了在场每个人。

 

经过华盛顿大学短暂的博士后训练后，陈列平迎来了人生的一个关键点——美国著名药厂百时美施贵宝公司（BMS）向他抛出了橄榄枝。在这里，陈列平除了专注于免疫学的基础研究外，还把兴趣发展到蛋白和抗体药物研究上。

 

上世纪九十年代中叶，恰逢各大药厂涌向小分子药物的潮流，特别是伊马替尼（又称格列卫，被用来治疗慢性髓性白血病等疾病）的成功，使得制药领域对小分子药物研发的热情空前高涨。陈列平所在的部门也被BMS砍掉了一大半，而留下来的人还得同意转向小分子药物方向。看到公司跟随大流以及对基础研究缺乏耐心，陈列平再次做出一个非主流的选择：是时候离开BMS了。

 

在哈佛大学丹纳法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）和梅奥诊所（Mayo Clinic）之间，陈列平选择了梅奥诊所，一个让他又爱又恨的地方。爱的是，他在这里发现了关键分子B7-H1（后被改名为PD-L1）及其功能，以及发现该分子通路在肿瘤逃逸免疫反应中的作用，并发展了抗体阻断PD-1/PD-L1通路治疗肿瘤的方法——这些发现奠定了以后研究和临床应用的基础。恨的是，梅奥相对保守的小环境以及当时对肿瘤免疫治疗不利的大环境，让他难以在临床上大胆地验证自己的想法。他斗争过，并游说梅奥实施I期临床试验，但未能成功，还被迫离开梅奥，远走约翰·霍普金斯大学。

 

时隔多年，他开玩笑地说，他离开后，梅奥的科学家日子变得好很多，因为梅奥在这个方面大胆了起来。

 

约翰·霍普金斯大学开放的氛围让陈列平得以大展拳脚。2006年，陈列平和Suzanne Topalian等人开始在约翰·霍普金斯大学医院倡导开展PD-1抗体的首次临床试验。2012年，约翰·霍普金斯大学医院、耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展PD-1抗体首次临床试验结果发表。

 

两年后，也就是2014年，PD-1抗体（Opdivo & Keytruda）得到美国食品药物监督管理局（FDA）批准，用于肿瘤临床治疗，PD-1/PD-L1药物开始大放异彩。在接下来不到 3 年的时间里，FDA 已批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物。

 

实际上，这个领域起初并不是一路坦途，而是荆棘丛生，阻力不断。美国FDA规定，新疗法只能在接受了标准疗法无效的肿瘤患者身上试验，所以PD-1抗体需攻克其他药物所不能攻下的难题。

 

实施临床试验也历经艰难。当时制定的临床试验方案停滞不前，因为公司和医院之间因知识产权归属问题产生了纠纷，双方律师打起了口水仗，而且一打就是2年。公司想要全部的知识产权，而拥有患者的约翰·霍普金斯显然不同意。陈列平并没有放弃，在其中努力周旋、妥协。看着双方僵持了2年，陈列平提议让大家都坐下来好好谈谈，提出各自的需求。公司考虑到新药前景也作出了让步，决定患者的临床数据归所有权公司所有，而患者样本的研究数据数据归属约翰·霍普金斯大学。约翰·霍普金斯就此研发了很多小鼠的抗体，大大丰富了PD-1/PD-L1的后期研究。

 

解决完知识产权之后，新问题又浮出水面。癌症免疫治疗的原理，需要先让体内产生免疫反应，然后激活的免疫细胞才能消灭肿瘤，所以要保证病人的身体和肿瘤微环境中留有足够数量的免疫细胞。而临床常规使用的化疗对免疫系统有毒副作用。公司开始的方案是让社区医院在接受常规化疗药治疗的病人身上同时给免疫药。也就是说，患者第一天给化疗药，T淋巴细胞被化疗药杀死了，第二天再给免疫药。于是问题就来了，T细胞都被杀死了，免疫治疗效果自然大打折扣。陈列平得知消息，耗时数月仔细分析数据，最终找出了上述原因。随后他提出必须要以患者体内的T细胞达到正常水平的50%，作为开始临床试验的标准。试验在2007年始见苗头，2008年宣告成功。

 

陈列平谈到此，幽默地说了一句：“类似的故事太多了，我今天就不说了，留着以后写本书”。顿时博得满堂欢笑。

 

陈列平在报告中未提及的还有他在国内碰壁的事情。2008年，见到PD-1/PD-L1的I 期临床结果喜人，陈列平想把研究成果带回国分享，但当时很多学者并没有听过这方面的研究。有学者甚至认为“这项研究样本数量太少，纵然实验结果不错，但是范围太小”。国内学术界的冷淡，让中国失去了一次在肿瘤免疫治疗领域赶超世界水平的机会。同样的场景在2012年再次上演。陈列平本想借广东省召集国内外学者回国进行大型科学项目转化研究的时机，组团回国，但经费却被评委会削减了90%，回国之路再次受挫。

 

但陈列平的非凡之处，在于他从不放弃。虽然两次受挫，但他却越挫越勇。后来他在母校福建医科大学得到了支持，实验室逐渐建立起来，主要从事转化医学、临床研究和肿瘤免疫药物开发方面的工作。

 

而到现在，癌症免疫治疗如火如荼发展之时，陈列平又选择回归基础科学，到耶鲁大学继续从事免疫学的研究，享受自己的一片乐土。他发现了多种细胞表面共刺激、共抑制分子调控与免疫相关的通路，并揭示了这些通路的功能及其对治疗肿瘤、自身免疫病和器官移植排斥的作用。他也非常关心国内的科研发展，希望能把在美国的经验带回中国。

 

从医院学校到药厂，从医生到科学家；从基础研究到临床试验。陈列平用实际行动诠释了如何听从内心的声音，走出属于自己的路。他一次次地工作变迁，都紧紧围绕一根主线：证明新发现的免疫学原理用于治疗的可行性。当公司不支持基础研究，他就回归大学，扎根学术；当在梅奥不能证明自己的猜想，他就选择能帮他实现梦想的地方。这些选择也注定了陈列平学术生涯的高度。

 

参考文献

1. Chen, Lieping. Co-inhibitory molecules of the B7–CD28 family in the controlof T-cell immunity." Nature Reviews Immunology, 4.5 (2004): 336-347.

2. Chen, Lieping, and Dallas B. Flies. Molecular mechanisms of T cellco-stimulation and co-inhibition. Nature Reviews Immunology, 13.4 (2013):227-242.

3. Yao, Sheng, Yuwen Zhu, and Lieping Chen. Advances in targeting cell surfacesignalling molecules for immune modulation. Nature reviews Drug discovery, 12.2(2013): 130-146.

4. 叶水送. 谁是近20年癌症治疗贡献重大的华人科学家？知识分子，2016年1月.

5. 叶水送. 专访陈列平：更好的抗癌药已经到来. 知识分子，2016年2月.