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►清华大学尹航课题组与合作者发现了二聚物TLR8的小分子抑制剂
撰文 | 颜 磊（清华大学基础分子科学中心博士研究生）
责编 | 陈晓雪
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免疫系统对人体健康的重要性不言而喻。病毒、细菌、真菌等病原体入侵人体时，免疫系统发出警报，开始对敌作战，防止人体受到严重的感染或伤害。免疫系统疲弱就意味着病原体的肆虐。但如果免疫系统不听指挥，胡乱放枪，伤及人体自身的健康组织，就会引发类风湿性关节炎、硬皮病等自身免疫性疾病。
因此，如何控制并利用人体免疫系统就显得非常关键。我们已经知道，免疫调节受体是控制人体免疫系统的开关，其中Toll样受体家族（Toll-like receptors, TLRs）在先天性免疫和获得性免疫中都占据了重要地位。
最近，清华大学药学院、基础分子科学中心教授尹航和同事报道了Toll样受体家族一成员的特异性小分子抑制剂，并以蛋白—小分子共结晶为基础，详细探讨了其分子机制，为开发以这一受体成员为靶点的抗炎药物奠定了基础。
11月20日，这一研究于《自然·化学生物学》在线发表，并入选当期封面文章。
首例特异性TLR8小分子抑制剂
Toll样受体成员众多，不同物种拥有的数量不尽相同，人类拥有从TLR1到TLR10共十种Toll样受体。尹航团队此次报道的Toll样受体成员为TLR8，负责识别细菌或病毒的单链RNA，在免疫性疾病和癌症中起到了重要的免疫调节作用。
利用高通量筛选方法，研究人员首先从14400分子中找到了4个苗头化合物。这四个化合物表现出对TLR8的抑制作用，但活性不够强。以这些苗头化合物骨架为基础，他们进行了一系列构效关系研究，在分子结构的关键位置替换不同的基团，从细胞测试中总结出分子活性的变化规律，最终设计出CU-CPT8m、CU-CPT9a、CU-CPT9b等半数抑制浓度仅为纳摩尔甚至皮摩尔级的高效小分子抑制剂。这些小分子抑制剂对LTR8有很强的抑制能力，对其他TLRs却几乎没有影响。
事先锁住免疫受体的新机制
找到了TLR8的小分子抑制剂，科学家们要解答的另外一个问题就是，这些小分子如何与TLR8相互作用的。
在这一研究中，来自日本东京大学的合作者成功培养出TLR8和这些小分子抑制剂的共结晶。
他们发现，非激活态的TLR8以二聚体的形式存在，它们的碳端相距51埃。如果溶液中加入激活剂R848，TLR8被激活，二聚体中的TLR8发生平移，碳端距离缩短为34埃。溶液中加入CU-CPT系列小分子抑制剂时，它会紧密地与TLR8二聚体交汇部分结合，碳端距离为48埃，基本与没有配体时的状态相同。但CU-CPT系列小分子抑制剂就像一把锁头，牢牢把TLR8二聚体锁住，结合上它们，TLR8二聚体就再也无法发生移动，也就无法发生激活。
关于这一抑制机理，尹航解释说，如同我们想把一扇敞开的门关上，但如果事先从里面把门锁上，它也就无法打开，更无须考虑重新关上的问题了。
治疗类风湿关节炎的新希望
类风湿性关节炎等疾病被称为“不死的癌症”。这是一种自身免疫性疾病。自身免疫性疾病是仅次于心血管疾病和癌症，第三大严重威胁人类健康的疾病。据统计，该类疾病在全世界的平均发病率约为7%-10%（J. Autoimmun. 2009, 33, 197–207），据此推算，中国约有1亿患者。患者免疫系统过度激活，常年攻击自身健康组织，带来的不仅是长期的身心痛苦，不妥善治疗还可能导致残疾。
因患者多、病程漫长痛苦、难根治，自身免疫性疾病的治疗药物是热门的药物研发领域。全球最畅销的五种药物中有三种是缓解此类疾病的抗炎药，但它们皆依据传统的抑制机制研发，价格昂贵，副作用多。
研究者从协和医院收集了关节炎、骨关节炎、成人斯蒂尔病患者的病变组织，这些病变组织均有较高程度的炎症反应。而CU-CPT8m分子可以有效地降低病变组织中产生的IL-1β、TNF-α等炎症因子水平，显示出作为抗炎药物的潜力。
尹航认为，CU-CPT8m等小分子抑制剂的发现很可能为这个领域带来“范式转换”。“从这个工作，我们也可以看到，对基础科学问题的崭新理解可以开拓药物研发的新策略、新方法。” 他继续说。
2014年，尹航入选国家“千人计划”，参与组建了清华大学基础分子科学中心，随后加入2015年成立的清华大学药学院。回国五年，尹航见证了中国化学生物学、新药研发的蓬勃发展。
“研发一类新药在中国还处于起步阶段，只有屈指可数的成功案例，这一点上我们和欧美日有较大差距。”尹航说，“我们下一步的工作重点是产学研结合和成果转化，发展我们中国自主研发的小分子免疫调节剂。”
参考文献：
1、Yin, Hang, et al. "Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state." Nature chemical biology(2017).
2、Cooper, Glinda S., Milele LK Bynum, and Emily C. Somers. "Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases." Journal of autoimmunity 33.3 (2009): 197-207.
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