撰文 | 梁希同

责编 | 陈晓雪

自弗洛伊德以来，幼年经历对成年后心理健康的影响便广为人们所讨论。3月23日，美国Salk研究所Fred Gage等人发表在Science的研究提出了一个惊人的观点：幼年经历会改写小鼠的基因组序列，缺乏母爱的小鼠的大脑海马体细胞的DNA会有更多的“乱码”[1]。他们发现，鼠妈妈花在照顾宝宝的时间越短，她的宝宝神经细胞更容易产生随机的基因突变，而一种被称为长散在核元件反转录转座子（LINE-1 retrotransposon, L1）被认为引发了这一变化。

►照顾宝宝的小鼠妈妈。

图片来源：https://www.mpg.de/4685916/maternal_care_brain_chemistry

在此之前，许多研究已经表明，早在人类的婴儿阶段，亲子关系的异常就可能引发后来的心理问题（如抑郁，认知功能障碍，社交障碍等等）[2]。这类现象在鼠类中也受到很多关注和研究。

很早以前人们就发现，如果把刚出生的大鼠抓在手中玩弄几次，这只大鼠长大之后会比其他大鼠淡定，能从容面对很多事情[3]。起初，人们认为这是因为这是大鼠被玩弄后习惯化，便不容易紧张了。后来人们发现并非如此。大鼠宝宝被人抓走玩完之后，大鼠妈妈失而复得，对宝宝更加用心照料，才引起了大鼠宝宝后来的变化。而如果将大鼠宝宝和大鼠妈妈长时间分开（24小时）则会产生相反的后果，大鼠宝宝长大会更容易焦虑[4]。

那么大鼠妈妈的悉心照料使大鼠宝宝发生了什么样的改变呢？

人们发现，在妈妈悉心照料下长大的大鼠比较淡定，是因为其主导应激反应的激素系统：下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）被调弱了[5]。HPA系统在动物紧张时释放的糖皮质激素（Glucocorticoid）使机体进入应激模式。而HPA系统的紊乱则会导致焦虑、抑郁等心理问题。因此，HPA被调弱了的大鼠就不容易进入应激状态，面对生活的挑战显得更从容淡定。

可是，刚出生一周内发生的事情是如何影响大鼠一生的性格呢？

人们发现，妈妈的悉心照料，降低了大鼠宝宝的大脑海马体神经细胞中，糖皮质激素受体（Glucocorticoid receptor，GR）启动子的DNA甲基化水平。正是因为这个表观遗传（epigenetic）的变化，相当于在这个基因上贴了一个标签，使得GR在这个大鼠的海马体中表达持续较高。糖皮质激素因此通过海马体的GR负反馈抑制了HPA系统的应激反应。[6]

那么，大鼠性格的转变有什么好处呢？

即使没有人们有意去玩弄，自然状态之下，有些鼠妈妈本身就会比别的鼠妈妈表现出更多的母爱，更加悉心照料宝宝。这些被更加悉心照料的鼠宝宝长大后，除了性格更淡定外，当她们自己当妈妈的时候，也会表现出更多的母爱。于是，母爱代代相传。[7]

母爱的传代也能是通过表观遗传的作用。妈妈的悉心照料通过表观遗传降低了大鼠宝宝下丘脑的雌激素受体（ER）基因DNA甲基化水平，使得ER在其一生较高地表达，从而使得大鼠宝宝长大后表现出更多的照料行为。[8,9]人们认为，这表现的大鼠因对环境条件采取的不同生存策略：世世代代生于条件优渥环境中的大鼠，长大就表现得对危险不敏感；相反，世世代代生于忧患的大鼠，母亲忙于生计无暇照料，长大后也更加焦虑。

也就是说，表观遗传的改变使得短暂的幼年经历可以持续地影响大鼠一生。

幼年经历还可以通过表观遗传改变很多东西，比如认知能力，社交能力等等。同时也有证据表明，类似的现象也可能发生的人类身上。例如人们发现童年受到过虐待的自杀者，其海马体神经细胞的GR基因的DNA甲基化水平较高，而HPA系统反应较强（与被悉心照料的大鼠相反）。[10]

在Fred Gage等人的研究中，L1转座子被认为是导致幼鼠基因序列发生变化的原因。转座子是一类可以在基因组中随机移动的DNA序列。其中，L1转座子是一种可以将自己的序列通过复制—粘贴的方式，不断地入侵到基因组的其他区域，如病毒一般的存在。通过这种方式，L1转座子已经在哺乳动物基因组中产生了大量无用的“乱码”，也就是L1自己的序列，已经占到的整个基因组的17%。

当然，生物不会任由像L1这样的基因寄生物肆无忌惮的扩张下去。大部分L1序列已年久失修而坏掉，少数还能扩散的L1序列也被表观遗传修饰DNA甲基化所封杀。但是，Fred Gage等人早年研究发现，在神经细胞分化的过程中，表观遗传的对L1的管控会有短暂的松动。由于L1的扩散是随机地插到基因组的不同区域，因而在不同神经细胞中，L1的复制体会被插到不同的地方。而万一在哪个神经细胞里，L1插入了一个有关键功能的基因所在位置，则很有可能引起基因突变，弄坏那个基因，于是那个神经细胞的功能就变得与众不同。[11]

幼年经历会在神经细胞尚在分化的时候引起表观遗传改变，那么，会不会因此影响了神经细胞对L1转座子的管控呢？

基于这个猜想，Fred Gage等人发现，鼠妈妈花在照顾宝宝的时间越短，她的宝宝大脑海马体神经细胞的L1转座子就会在基因组中插入越多的复制体。这也就意味着疏于妈妈照料的宝宝的神经细胞更容易产生随机的基因突变。进一步，研究者检测了L1表观遗传的变化，发现L1 的DNA甲基化水平，特别是在一个阴阳蛋白（YY1）结合位点，随着鼠妈妈照顾时间的增加而增加。因此他们推测疏于妈妈照料的宝宝L1 的DNA甲基化水平较低，L1因此更活跃，为基因组添加了更多的‘乱码’。

上海科技大学的管吉松教授对此评价道：“这篇文献惊人地提出了一个不同于以往的全新观念，认为母婴照料相关的神经活动会在海马体中特异性地改变基因组中L1 逆转座子积累的数量，换句话说，就是外界环境会在脑中改变基因组DNA序列，留下永久的印迹。这项研究延续了Gage实验室长久以来对L1逆转座子在神经系统多样性中作用的猜测，为L1逆转座子的功能重要性提供了另一方面的解释。”

通常，体细胞基因组的改变引起的是有害的基因突变，可能引发癌症和发育异常。唯一比较清楚的好处是在免疫系统中，淋巴细胞为了能识别不同的病原体，他们会主动重组突变自己的抗原识别蛋白（比如抗体）。疏于妈妈照料的小鼠宝宝基因组产生更多“乱码”有可能有类似好处吗？相比于免疫细胞集中改变一个基因，小鼠宝宝增多的几十个L1序列近乎随机插入巨大基因组的任意角落，能产生影响的可能性似乎很低。

这一研究发现的意义尚不明晰，研究者对这一现象的成因的解释也难以让人满意。首先，母亲照顾在大鼠中使得GR和ER等基因的DNA甲基化水平降低，那么在小鼠其使得L1的DNA甲基化水平升高是否通过不同机制呢？其次，他们也并未证明真是表观遗传修饰的变化引起了L1转座子的激活。而即使真是如此，会不会这只是整体表观遗传的改变引起的无伤大雅的意外呢？

因此，加州大学圣地亚哥分校的Joseph Glesson教授等人认为，进一步研究应该看疏于妈妈照料的小鼠宝宝中多出了L1序列都插到了基因组的什么位置，因而可能产生了什么样的生物学影响。另外，幼年经历是否会以L1转座子之外的其他方式改变基因组呢？其他的环境因素是否也会产生类似的改变呢？

管吉松教授进一步说，“当然，这一新奇的观点仍然有待更严格的科学数据去清晰阐述和证明，也需要研究同行们用不同方法对这一现象进行严格验证。”

参考文献：

1. Bedrosian, T et al. (2018). Early life experience drives structural variation of neural genomes in mice. Science. 

2. Kundakovic, M., & Champagne, F. A.(2015). Early-life experience, epigenetics, and the developing brain. Neuropsychopharmacology, 40(1), 141.

3. Levine, S. (1957). Infantile experienceand resistance to physiological stress. Science.

4. Lehmann, J., C. R. Pryce, D. Bettschen,and Joram Feldon. "The maternal separation paradigm and adult emotionality and cognition in male and female Wistar rats." Pharmacology Biochemistry and Behavior 64, no. 4 (1999): 705-715.

5. Liu, Dong, et al. "Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal responsesto stress." Science 277.5332 (1997): 1659-1662.

6. Weaver, Ian CG, et al. "Epigenetic programming by maternal behavior." Nature neuroscience 7.8 (2004): 847.

7. Francis, Darlene, et al. "Nongenomic transmission across generations of maternal behavior and stress responses in the rat." Science 286.5442 (1999): 1155-1158. 

8. Champagne, Frances, et al. "Naturally occurring variations in maternal behavior in the rat are associated with differences in estrogen-inducible central oxytocin receptors." Proceedings of the National Academy of Sciences 98.22 (2001): 12736-12741.

9. Champagne, Frances A., et al. "Maternal care associated with methylation of the estrogen receptor-α1b promoter and estrogen receptor-α expression in the medial preoptic area of female offspring." Endocrinology147.6 (2006): 2909-2915.

10. McGowan, Patrick O., et al. "Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse."Nature neuroscience 12.3 (2009): 342.

11. Richardson, Sandra R., Santiago Morell, and Geoffrey J. Faulkner."L1 retrotransposons and somatic mosaicism in the brain." Annual review of genetics 48 (2014): 1-27.