本文图片来源：BIOPIC

撰文 | 王钰琳 来星凡 张铭益 王    悦

责编 | 丁    桐 王钰琳 陈晓雪

“每一位到访北大的MIT生物学家都应该去BIOPIC看一看！”

在参观完BIOPIC的研究环境和研究工作后，诺贝尔生理学或医学奖获得者、麻省理工学院（MIT）的Philip Sharp教授由衷地建议。

BIOPIC，全名“北京大学生物医学前沿创新中心”（Biomedical Pioneering Innovation Center），是一个以技术驱动为核心、多学科交叉的生命科学研究中心，结合北大数理化生等基础学科、计算机及工程等应用科学的科研力量，汇集医学部的临床资源优势，通过生物医学的基础研究和临床应用，推动前沿科技创新、造福人类社会。

从单细胞高通量基因测序和单分子单细胞动态成像，到基因表达调控研究与新兴的基因编辑，再到原创仪器的开发以及临床医学的应用，BIOPIC为中国和世界在许多科技前沿领域作出了引人注目的贡献。

生命科学研究自20世纪中叶开启的黄金时代得益于在分子层面上解释生命过程——包括承载生命遗传密码的基因。人们把DNA双螺旋结构的发现与相对论、量子力学并誉为20世纪三大科学发现。“人类基因组计划”也被列为20世纪三大科学计划之一，与曼哈顿及阿波罗计划齐名。

2009年，国际著名物理化学家、哈佛大学讲席教授谢晓亮与稍早归国的北大生科院苏晓东教授、工学院黄岩谊教授共同在母校北京大学发起创建BIOPIC（Biodynamics Optical Imaging Center，北大生物动态光学成像中心）。2010年12月，中心正式成立，谢晓亮任主任。从那时起，谢晓亮频繁往返于北大与哈佛之间，将世界最前沿的科技理念带回祖国。

2018年7月，谢晓亮正式全职回归北大，担任北京大学李兆基讲席教授。中心最近更名为“北大生物医学前沿创新中心”（Biomedical Pioneering Innovation Center），英文缩写仍为BIOPIC。

上世纪90年代，谢晓亮实验室同几个位于美、日、欧的实验室开创了单分子水平生命过程的研究。随后，国际上涌现出单分子成像、超高分辨成像、无标记非线性拉曼等新型成像工具。 21世纪初“人类基因组计划”完成后，新一代测序仪的技术革命使得基因组研究在全球范围内快速扩展。国际千人基因组计划、癌症基因组计划等重大项目突破国界，吸引了美、英、德、中等国的尖端科学家共同参与。 生命科学界迎来了单细胞基因组学和CRISPR基因编辑的技术革新浪潮。

BIOPIC正是在这股生物科技的浪潮之中诞生、成长、领跑：谢晓亮是世界公认的单分子生物学、无标记光学成像、单细胞基因组学的开拓者和领军人物；汤富酬发展了世界首个单细胞转录组高通量测序技术，开启了单细胞组学兴盛期；黄岩谊发明了纠错编码测序法，刷新了DNA高通量测序的精确度；张泽民是国际著名癌症专家，曾在国际上首次报道实体癌的全基因组测序；魏文胜是业内知名的基因编辑专家；赵新生在国内最早开展了单分子荧光探测……

深厚的基础研究是生物技术和临床应用得以蓬勃发展的源泉，而基础研究的突破往往可遇而不可求，需要辛勤的探索、潜心的积累，也常常需要契机，或者产生“契机”的条件。

别构效应（allosteric effect）广泛存在于蛋白质这种非刚体的生物“软物质”中。比如说：酶是实现生物催化的蛋白质，当一个分子结合到其远离酶活性中心的位点后，该活性中心的功能，例如酶活性，可以通过蛋白质的长程构象变化而改变。双螺旋DNA是否具有类似蛋白质的别构效应？当一个蛋白分子与DNA上的某一位点结合后，DNA本身的构象变化是否可以影响附近DNA上基因的表达和调控？

谢晓亮在哈佛的研究团队初步揭示了DNA具有别构效应的可能性。为了系统深入地探索这一问题，BIOPIC的谢晓亮、苏晓东、孙育杰、高毅勤、葛颢课题组精诚合作，发展并完善了高精度蛋白质与DNA相互作用的单分子荧光实验，结合结构生物学、分子生物学，分子动力学模拟以及数学模型等手段，最终严谨证明并精确描述了DNA双螺旋中普遍存在的别构效应。

孙育杰、苏晓东和谢晓亮组成的实验团队证明了任何两个间距小于40碱基的DNA结合蛋白都会产生这样的DNA别构效应，同时也证明了这一效应对基因转录有很大影响。而高毅勤和葛颢组成的理论团队通过分子模拟和理论模型阐述了DNA别构效应的物理本质与机制。实验科学和理论研究的结合至关重要——这是BIOPIC科学家们的共识。

2013年，美国《科学》杂志发表了由这五位BIOPIC 研究员（PI）共同署名的文章——“Probing Allostery through DNA”【1】。这一工作堪称BIOPIC协同创新的代表之作。

已故美国科学院院士、耶鲁大学Donald Crothers教授在同期Science中述评：“这种通过双螺旋DNA导致的别构效应对于基因调控具有深远意义。这个新发现揭示了DNA一个新的基本性质，不但在物理上非常有趣，而且有重要的生理意义，在基础生物研究学领域更具有重要的价值。”【2】BIOPIC的这一成果也在国际上最著名的同行评议系统Faculty of 1000（F1000Prime）作为“新发现”受到多位著名科学家的推荐。

BIOPIC的基础研究不仅在单分子水平上，也在单细胞水平上。每个成年人体内约有40万亿个细胞，而如此巨大数量的细胞在发育时都来自一个直径只有0.1毫米的单细胞——受精卵。从一个还是单细胞的受精卵发育到含有多能性干细胞的囊胚，这一过程是人类胚胎发育过程中最早也是最重要的阶段。在这一阶段 ，表观遗传记忆的动态变化决定着后续发育过程能否顺利实现，而DNA甲基化是表观遗传记忆最重要的修饰形式之一。

2017年12月，BIOPIC汤富酬课题组与北医三院的乔杰课题组在《自然遗传》在线发表论文，首次发现来自精子的父源基因组的DNA去甲基化速度要远快于来自卵细胞的母源基因组，以至于在着床前胚胎发育的早期，父源基因组的甲基化就已经远低于母源基因组的甲基化【3】。

这一发现具有重要的研究价值：说明胚胎启动发育后，母源基因组的甲基化记忆要多于父源基因组的甲基化记忆，因而在男性和女性个体配子形成过程中营养不良、传染病感染等不良环境因素更有可能由于母源基因组的正常DNA甲基化模式改变而对早期胚胎发育造成更大的影响，最终导致发育异常。

可以看到，BIOPIC这些原创性发现都需要先进的技术手段作为支撑。DNA别构效应的发现依赖于精准的单分子实验——这一普遍现象竟然被之前所有的多分子宏观实验所掩盖。而父、母源不同甲基化模式的发现则利用了单细胞基因组学和单细胞甲基化的测量——珍贵的受精卵尤其需要单细胞技术。

“技术驱动”是BIOPIC的核心理念，这也使得BIOPIC在众多的生物研究中心中独树一帜。

“BIOPIC要利用我们的技术优势，即发展和利用原创性的新方法和新手段来引领生物医学的新发现和新突破。”谢晓亮说。

DNA测序，也就是读出DNA的碱基序列，是过去几十年生命科学与医学应用领域中发展最快的技术，它从根本上改变了很多生物研究的思路和操作方式。然而，作为测序数据获得流程中最重要的仪器，测序仪的发展一直由美国一两个公司主导，来自中国科研团队的原创贡献几乎为零。一群喜欢并擅长技术创新的人聚集于BIOPIC，决心从源头上带来更多的科学发现和应用。

BIOPIC从成立之初，就立志发展全新的测序方法，这是一个不同于其它生命科学发现的研究模式——需要在工程科学的角度出发，解决大量基础科学问题，并最终返回到工程实践当中。从发表论文的角度看，这是一个非常不合算的途径，但是BIOPIC的科研人员认为，科研工作的一个重要目的是为同行及社会提供更好的产品与服务——这和科学发现同样重要。

BIOPIC黄岩谊团队通过技术革新发明了一个原创的新型测序技术——ECC测序法【4】，该技术通过独特的边合成边测序策略，利用多轮测序过程中产生的简并序列间的信息冗余，大幅度增加了测序精度。整个团队从概念到实验室原型装置，经历了整整七年！可谓十年磨一剑。美国哈佛医学院系统生物学教授尹鹏评价这一技术“将以前所未有的精度解码基因组信息，为研究和诊断不同疾病的基因变异带来全新的认识”【5】。

如果说高效准确的测序方法的建立赋予了人类对遗传信息进行快速“读取”的能力；近年来迅速发展的基因编辑技术，则使研究者获得了对生命密码直接进行“改写”的“超能力”。基因编辑技术无疑是世界范围内竞争最为激烈的新一代核心生物技术。

BIOPIC魏文胜团队在TALE/TALEN基因编辑技术领域，首次完成了这种特殊蛋白重复单元识别DNA碱基以及甲基化碱基的全解码，拓展了基因组编辑的应用范围【6】。此外，有别于对单一基因进行编辑的常规做法，他们又利用CRISPR系统实现了大规模基因敲除，并将其应用于基因组水平的高通量功能性筛选。这一成果在激烈的国际竞争中完成，共同开创了在高等生物细胞中进行基因的遗传性功能筛选的全新方向【7】。

魏文胜课题组还首次成功建立长非编码RNA的高通量功能性筛选新方法【8】，又在近期完成了全新的技术平台研发，将非编码基因的功能性筛选扩大到全基因组水平。目前课题组已经将高通量筛选技术延展应用到抗癌机制发现等众多领域，以期加速基因功能的研究及新药物靶点的发现。

BIOPIC的建设需要大量的投入，自BIOPIC成立以来，八年间，北京大学投入一亿元为其建设。最近，中心又得到邵逸夫基金会一亿元的资助。这些资助为BIOPIC的世界级研究提供了强有力的支撑——配备世界一流的研究仪器，特别是最先进的高通量基因组测序仪和光学显微镜及配套设备。

2014年MALBAC宝宝诞生，无疑是BIOPIC乃至中国现代医学技术史上的一个里程碑。

谢晓亮哈佛实验室2012年发明的单细胞DNA扩增技术MALBAC (Multiple Annealing and Looping Based Amplification Cycles)能够均匀地放大单个人体细胞的全基因组——大大提高单细胞基因组测序的覆盖度和准确度【9】。这项技术在BIOPIC开始实践用于解决人类“生”的缺陷。

2014年9月19日，第一个“MALBAC”宝宝在北医三院诞生。宝宝的父亲患有一种名为多发性外生骨疣的常染色体显性遗传病，致病原因是单个基因的异常，这是一个单分子的随机事件，自然情况下患者的致病基因有50%的几率传给下一代，而MALBAC技术可以保障病患家庭诞生出健康的宝宝。

这是如何做到的呢？

谢晓亮、汤富酬与北医三院乔杰教授合作，利用MALBAC技术扩增受精卵的基因组，可以筛选无致病基因的受精卵，进而移植孕育出健康的宝宝【10】。由此，患有遗传疾病的父母想要生育健康孩子将不再是听天由命，而是以精准战胜随机，通过这项技术避免来自父母的单基因遗传病。目前在中国已有几百例“MALBAC婴儿”健康出生。

凭借MALBAC技术及其它在生物医学领域的卓越贡献，谢晓亮成为首位获得阿尔伯尼生物医学奖(Albany Prize)的华人学者。著名生物学家饶毅评价说：“中国在现代药学里面有过很少的几个药物作用的发现，几乎没有发明过现代医学技术，唯一在中国发明和应用的现代医学技术就是谢晓亮、汤富酬和北医三院的合作，所以这是一个非常重要的进展。”【11】

与攻克出生缺陷相对应，BIOPIC的科学家也致力于研究人类致死性疾病。癌症日益成为威胁人类健康的罪魁祸首，据《2017中国肿瘤登记年报》，全国每天约1万人被确诊患癌症，即约每分钟七人确诊罹患癌症。

最近，BIOPIC张泽民团队成功绘制出了肝癌和肺癌的T细胞免疫图谱，为肿瘤的免疫治疗带来了全新思路【12，13】。T细胞是人体内免疫系统中数量最多、功能最复杂的一类细胞，也是肿瘤免疫治疗中最核心的成分。在这些研究中，他们首次用大规模单细胞技术揭示了肿瘤微环境中浸润免疫细胞的特征，第一次全面揭示了癌组织和血液中免疫细胞的组成和功能区别，并建立单细胞转录组和T细胞受体（TCR）综合分析的方法，揭示了T细胞的动态变化、紊乱特征、及其对患者临床特征的影响，并发现了一系列免疫疗法的新靶点。

►单细胞测序技术研究肿瘤内部免疫细胞示意图。一方面通过表达谱鉴定T细胞亚型，另一方面通过T细胞受体跟踪鉴定细胞相互关系和发展轨迹，最后找到可以做为靶点的调控基因。

张泽民说：“我们希望能用最详尽的方式描述肿瘤内部各类细胞的成分、功能和动态关系，最终为癌症患者要提供新的分型和治疗方案。”

著名肿瘤免疫专家、荷兰癌症研究所的Ton Schumacher教授认为，张泽民团队的工作“提供了不同T细胞状态的转录和表型谱的详细信息，以及它们携带的TCR，会极大增强我们对肿瘤内部T细胞功能失调的状态以及它们来龙去脉的深度理解”【14】。

充分利用北京大学多学科的雄厚实力实现学科的交叉集成，实行独立PI间的有机合作，这些都是BIOPIC的成功密码。

“科学研究的好机会往往出现在学科交叉之处。”从谢晓亮的个人背景来看，他称得上是交叉学科的传奇，由他开创的单分子酶学及无标记非线性拉曼成像技术体现了很强的交叉学科特质。今天他的研究更是横跨物理、化学、生物、工程、医学等多个领域。

早期进入BIOPIC的另几位研究员同样具有交叉学科的背景：黄岩谊出身北大化学系、目前为北大工学院教授；苏晓东毕业自北大物理系、目前的研究方向为分子生物学……中心目前的成员广涵物理、化学、工程科学、生物、数学等多个学科方向。“通过多学科的交互而取得进展时，获得的那种乐趣是非常特别的，会吸引更多相关学科的人才再加入。”黄岩谊说。

BIOPIC实行独立PI制，PI实验室是基本研究和人才培养单元——给有能力的年轻科学家创造高度的科研自由度。然而，BIOPIC的独立PI制并不是完全的“各自为政”，在各自高产出的情况下，PI们亦有互动（Synergy）。

“你不可能在真空里做研究，”谢晓亮说，“对于科学问题的共同探索，各个实验室之间的精诚合作是BIOPIC最可贵的特质之一。”

“学科交叉说到底还是人与人的交叉，”谈到中心的科研软环境时，黄岩谊感叹：“北大学术自由、兼容并包的传统使研究者之间可以在宽松自由的环境中寻求交流，这个太重要了。”

张泽民谈到加入BIOPIC的原因时曾提到，中心提供的是“一种新的吸引力”：一个前沿的科研环境，一个真正尊重高标准科学的氛围，成员之间技术方法和科学思想互相交流激励，时刻为新的创想提供专业的坐标系。

以发表论文的篇数和文章的影响因子高低来衡量研究在BIOPIC从未奏效——科学价值是BIOPIC评价研究好坏的唯一标准。

“你可以被允许犯错，挑战高风险的课题”，中心从海外回归的第一位PI汤富酬说，“中心给了我长时间的支持，包容我的实验室因高风险新技术研发课题失败而没有文章产出的情况。”

“内部讨论、同行评价、学术年会、国际评估”相结合的新型评价机制给予了高标准研究极大的尊重。BIOPIC采用了西方评估系统，成立科学咨询委员会。年度学术会议中各种观点坦诚相见、针锋相对，高标准的研究环境使PI们始终驰骋在科学最前沿。

在BIOPIC，PI们善于合作，但合作不是要求——没有人在为了合作而合作，合作是为了获得深度与广度——PI们为了研究的成功而产生合作。

BIOPIC常务副主任苏晓东说：“做科研需要洞察力，就是要比别人看得远，也不是凭空而看，而是要看到学科的发展和现状。从这个意义上说，BIOPIC已经不是与时俱进，而是引领。”

开放的氛围、前沿的课题、高水平的指导使有才华的年轻科学家越来越多地聚集到BIOPIC这个平台。

与此同时，越来越多的有为青年从BIOPIC走向世界。他们有的出国深造、有的投身生物技术和医疗服务行业、也有很多人已经在国内外一流的科研院所和大学任教。

朱平博士的研究课题是人类早期胚胎发育过程中的DNA甲基化重编程。博士期间，朱平在Nature、Nature Genetics等杂志上发表了数篇文章。“专注科研，敢于创新”，他用导师汤富酬的话总结BIOPIC给予自己的精神影响。去年，从BIOPIC毕业的朱平成为天津血液研究所的一名独立研究员，致力于造血谱系分化和血液病的研究。

邢栋是BOIPIC培养的最早一批博士研究生之一。他在谢晓亮、苏晓东和孙育杰的共同指导下大胆思考和创新，协同合作，深入系统地揭示了DNA的别构效应。博士毕业后，邢栋前往哈佛大学进行博士后训练，继续秉承学科交叉创新的精神，开发出新一代高性能的单细胞基因组测序技术。

“BIOPIC注重对学生基础科研能力的培养，从不对科学问题的探索加以限制。让我印象最深的是这里所特有的自由交流合作的氛围和多学科交叉碰撞产生的惊人成果。BIOPIC使我真正确立了自己从事科研工作的信心和志向。”邢栋说。目前，邢栋已经获得北大的PI职位并入选中组部“青年千人”，即将结束在哈佛大学的博士后训练回到北大展开独立科研工作。

Aaron Streets博士来自美国，他从斯坦福大学毕业之后在BIOPIC从事了三年的博士后研究。在黄岩谊课题组研究期间，他搭建起一套独特的单细胞实验装置，这一工作集成了微流控技术、成像技术和测序技术。由于其在BIOPIC出色的研究工作，获得了美国加州大学伯克利分校的教职，现担任该校生物工程系助理教授。

回顾在BIOPIC的经历，Streets说：“美国人离开美国去别的国家做博士后并不常见，而无论从职业生涯还是人生经历来讲，到BIOPIC都是我做出的最好的决定，我也获得了最好的结果。”

“科学是没有国界的，更重要的是，知识是丰富且开放的。我在BIOPIC结交了自己终生的同事和朋友。作为一名教授，我现在建议学生考虑出国读书做研究，特别是考虑去中国北京BIOPIC做研究。”Streets说。

BIOPIC正是这样一个富有魅力、充满活力、鼓舞人心的研究平台。

“BIOPIC正在造就面向世界、面向未来的科学家。非常高兴BIOPIC能培养像朱平、刑栋、Aaron Streets 这样的年轻科学家，同时希望我们能够从全世界吸引更多各学科领域的优秀学者，这里将是他们通过创新生物技术实现造福人类梦想的乐园。”谢晓亮说。 

参考文献：

【1】Kim, S.; Broströmer, E.; Xing, D.; Jin, J.; Chong, S.; Ge, H.; Wang, S.; Gu, C.; Yang, L.; Gao, Y.; Su, X.; Sun, Y.; Xie, X. “Probing Allostery Through DNA” Science 339: 816-819 (2013).

【2】Crothers, D M. "Fine Tuning Gene Regulation," Science 339, 766-767 (2013) .

【3】Zhu P, Guo H, Ren Y, Hou Y, Dong J, Li R, Lian Y, Fan X, Hu B, Gao Y, Wang X, Wei Y, Liu P, Yan J, Ren X, Yuan P, Yuan Y, Yan Z, Wen L, Yan L, Qiao J, Tang F. “Single-cell DNA methylome sequencing of human preimplantation embryos” Nat Genet. 50,12-19 (2018) .

【4】 Chen, Z.; Zhou, W.; Qiao, S.; Kang, L.; Duan, H.; Xie, X. Sunney; Huang, Y."Highly accurate fluorogenic DNA sequencing with information theory–based error correction," Nat Biotechnol 35: 1170-1178 (2017).

【5】李晓明，北大发明“优雅”新方法，刷新DNA测序精度，《知识分子》

【6】Yang J, Zhang Y, Yuan P, Cai C, Ren Q, Guo S, Zhu C, Qi H and Wei W. “Complete Decoding of DNA Recognition by TAL Effector RVDs”. Cell Res. 24:628-631, (2014).

【7】Zhou Y, Zhu S, Cai C, Yuan P, Li C, Huang Y and Wei W. “High-throughput Screening of a CRISPR/Cas Library for Functional Genomics in Human Cells”. Nature 509: 487-91, (2014).

【8】 Zhu S, Li W, Liu J, Chen C-H, Liao Q, Xu P, Xu H, Xiao T, Cao Z, Peng J, Yuan P, Brown M, Liu X & Wei W. “Genome-scale deletion screening of human long non-coding RNAs using a paired-guide RNA CRISPR library”. Nat Biotechnol 34, 1279-1286, (2016).

【9】Zong, C.; Lu, S.; Chapman, A.; Xie, X."Genome-Wide Detection of Single-Nucleotide and Copy-Number Variations of a Single Human Cell" Science 338: 1622-1626 (2012).

【10】 Yan, L.; Huang, L.; Xu, L.; Huang, J.; Ma, F.; Zhu, X.; Tang, Y.; Liu, M.; Lian, Y.; Liu, P.; Li, R.; Lu, S.; Tang, F.; Qiao, J.; Xie, X. "Live Births after Simultaneous Avoidance of Monogenic Diseases and Chromosome Abnormality by Next-generation Sequencing withLinkage Analyses," Proc Natl Acad Sci USA, 112(52), 15964-15969 (2015).

【11】精准医学之路的曙光——第九期理解未来讲座开讲

【12】 C. Zheng, L. Zheng, J.-K. Yoo, H. Guo, Y. Zhang, X. Guo, B. Kang, R. Hu, J. Y. Huang, Q. Zhang, Z. Liu, M. Dong, X. Hu, W. Ouyang*, J. Peng*, and Z. Zhang*. Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing. Cell, 169(7), 1342–1356 (2017).

【13】 X. Guo, Y. Zhang, L. Zheng, C. Zheng, J. Song, Q. Zhang, B. Kang, Z. Liu, L. Jin, R. Xing, R. Gao, L. Zhang, M. Dong, X. Hu, X. Ren, D. Kirchhoff, H. G. Roider, T. Yan*, and Z. Zhang*. Global characterization of T cells in non-small cell lung cancer by single-cell sequencing. Nature Medicine, 24:978-985 (2018).

【14】D.S. Thommen and T.N.Schumacher, “T Cell Dysfunction in Cancer”, Cancer Cell, 33:547-562 (2018).

△本文原标题为“吸引谢晓亮回归的地方：解码北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC)”，《知识分子》获授权转载，发表时略有编辑。