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撰文 | 王承志
一项最新的研究通过大规模全基因组测序，发现结核杆菌基因测序结果可以预测93.6%的耐药表型结果以及93.5%的药物敏感性表型结果。
结核是严重威胁人类健康的重大传染病，目前每年夺走160万人的生命 [1]。虽然有利福平等广泛使用的抗结核药物，但是耐药菌株的大量出现使得结核感染形势非常严峻。在2016年新发病例中，预计有60万病人受利福平耐药菌株或多重耐药菌株的感染，而这些人中只有不到四分之一接受了诊断和治疗。
结核菌的耐药类型对于诊断和治疗至关重要。传统的痰培养检测方法需要5~9周时间，远远不能满足临床快速诊断的实际需求。新泽西医科和牙科大学的David Alland教授等发明了基于基因扩增（PCR）技术的Xpert MTB/RIF技术，将检测时间缩短至2小时。2010年，该方法被世界卫生组织（WHO）推荐用于结核高发区筛查，收到了显著成效。但该方法只能检查利福平耐药株，且是少数几种突变类型，有很大局限性。
最近，结核病综合耐药性预测国际联合会（The CRyPTIC Consortium ）和100,000基因组计划（100,000 Genomes Project）项目组联合发表论文，公布了使用基因组测序手段进行一线抗结核药耐药性预测的结果 [2]。2018年10月11日，《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）刊登了该论文。
研究人员对从六大州16个国家搜集的10290株结核菌进行了全基因组测序和耐药性评价。这些菌株涵盖了所有主要的流行株。
数据表明，测序结果对4种一线抗结核药均有很高的敏感性和特异性。测序预测与培养结果比较后，敏感性和特异性的结果分别为：异烟肼（97.1％和99.0％），利福平（97.5％和98.8％），乙胺丁醇（94.6％和93.6％），吡嗪酰胺（91.3％和96.8％）。
除了乙胺丁醇的特异性略低于国际标准，这4种药物的预测数据几乎均满足WHO的结核耐药性分子诊断标准（敏感性达到90%，特异性达到95%）。
这项工作为耐药结核菌株，特别是多重耐药菌株的检测开辟了新道路，但依然有很多问题需要解决。
要推进测序的准确率和特异性，必须发现对已有的和新的抗结核药物抗药性相关的所有突变。另外，虽然一线抗结核药物能够治愈80%的结核病人，但对于利福平耐药以及多重耐药菌株感染的病人，治愈率则显著降低，全球范围治愈率只有54%。对这些病人进行快速准确的个性化检测与药物匹配还需要大量的数据积累。
全球抗结核工程也需要大量新药。最近，CRyPTIC检测了14种抗结核药的耐药性，包括bedaquiline和delamanid等新药。这些新药越来越多地用于多重耐药菌株，而这些新药的耐药菌株与哪些突变相关是需要进一步研究的方向。
《新英格兰医学杂志》同期配发了惠康基金会（Wellcome trust）非洲传染病研究中心Helen Cox博士和Valerie Mizrahi博士的评论文章 [3]。文章肯定了该研究的开拓性意义，但也同时指出，在结核病最流行的地区如非洲地区，基因测序的成本可能很难为当地政府和民众负担。该论文也没有描述全基因组检测每例标本的成本和时间，这两者对于大规模地推广使用至关重要。因此，使用全基因测序进行结核耐药检测还需要进一步提高针对更多药物的准确率和特异性以及降低成本。
参考文献：
1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. Geneva: World Health Organization, 2017 (http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/)
2. CRyPTIC Consortium and the 100,000 Genomes Project.Prediction of Susceptibility to First-Line Tuberculosis Drugs by DNASequencing[J]. New England Journal of Medicine, 2018.
3. Cox H, Mizrahi V. The Coming of Age ofDrug-Susceptibility Testing for Tuberculosis[J]. 2018.
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