撰文 | 梁希同 责编 | 陈晓雪

几千年前，古人把从罂粟中提取的鸦片作为缓解病痛的“灵药” [1]。1805年，德国医生瑟图纳（Sertürner）从鸦片分离出了主要有效成分——吗啡（Morphine）。直至今日，吗啡依然是效果最好、应用最为广泛的止痛药品。

 

然而，吗啡会引发很多的不良反应，包括消化和呼吸系统的紊乱。更为严重的是，长期使用吗啡等鸦片类止痛药，会产生药物依赖和耐药性，要达到同样的止痛效果所需要的吗啡剂量会越来越大，而吸食过量又会引严重呼吸系统抑制，甚至呼吸骤停导致死亡。如果突然停药，则会引起严重的戒断反应：强烈渴求药物，并伴随呼吸和心血管系统的紊乱。吗啡等鸦片类止痛药因其强烈的成瘾性，已经成为了现在药物滥用的主要原因。

 

是否能够找到一种止痛药，既能缓解疼痛，又没有鸦片的诸多不良反应，不会造成上瘾？

 

最近的一项发表于《科学·转化医学》的研究 [2]似乎给这一问题带来一线希望。来自美国维克森林（Wake Forest）医学院的Mei-Chuan Ko领导的研究组宣称他们合成出了一种不会成瘾的鸦片类止痛药。

 

通过动物（猴子）实验发现，该分子有着比吗啡更强的止痛作用，但不会产生呼吸和心血管系统的不良反应。最重要的是，该药物不会在猴子身上产生快感，因此猴子不会对此药物的成瘾。在猴子身上连续使用数日至数周也没有产出耐药性，药物依赖和戒断反应。

 

研究者称，这一药物可能会在未来发展为一种不会成瘾的鸦片类止痛药。

 

那么，他们是如何实现这一点的呢？

 

要想鸦片类止痛药不会上瘾，首先要先了解鸦片是如何止痛，又是如何成瘾。

 

早在上个世纪六十年代，我国科学家邹冈对此问题作出了先驱性的研究。邹冈在其研究生期间发现，吗啡在注射到第三脑室和中脑导水管周围灰质（Periaqueductal gray, PAG）具有最强的止痛效果。现在我们知道，PAG是痛觉信息从身体传入大脑的主要通道。而吗啡则是直接作用于这里的神经，从而阻止了痛的感觉传入大脑。

 

邹冈的发现启发了之后一系列重大发现。七十年代，人们在脑中发现了感受吗啡等鸦片类药物的受体——鸦片受体（或称阿片受体，opioid receptor）。鸦片受体广泛分布于大脑各处，它们的本职工作是接受脑内的某些神经肽信号，如内啡肽（endorphin，即脑内类似吗啡的神经肽）等。当神经肽信号激活鸦片受体，鸦片受体就会调节其所在的神经细胞的活动（通常是抑制细胞的活动）。而吗啡的作用则是偷偷溜进脑中，冒充这些神经肽，激活鸦片受体。当吗啡激活在前文提到的中脑导水管周围灰质细胞中的鸦片受体，就会抑制中脑导水管周围灰质细胞传送痛觉，从而缓解疼痛。

 

但是，在中脑导水管周围灰质之外，鸦片受体还分布于大脑的许多地方。不同地方的神经细胞有着不同的功能。通常，脑中的神经肽信号可以精准投放给特定的地方，从而调节特定的功能。但是，偷偷溜进大脑的吗啡则不然。它除了作用于管理痛觉的导水管周围灰质之外，还会无差别地作用于其他地方。例如，吗啡会抑制位于脑干的呼吸中枢，从而引起呼吸骤停等不良反应。吗啡等鸦片类药物还会作用于脑中的奖赏惩罚系统，特别是影响产生幸福愉悦感的多巴胺和五羟色胺细胞，这会造成鸦片的成瘾。

 

另外，当鸦片受体被大量冒名顶替的吗啡激活时，细胞还有一套应急预案，鸦片受体会同时召唤来一种抑制蛋白（β-arrestin）。抑制蛋白会关闭一些鸦片受体，或者把一些鸦片受体先雪藏起来。如此就会产生耐药性：要起到同等的止痛效果，就需要更多的吗啡，身体就会变得更加依赖吗啡。

 

因此，发现不会成瘾的鸦片类止痛药一个思路是，找到一种药物，它只会激活鸦片受体，但不会让它启动应急预案召唤抑制蛋白。这么做可以避免耐药性和药物依赖的产生。但是这一策略的收效有限，因为这种药物依然是无差别地作用于脑中的不同地方，特别是多巴胺和五羟色胺细胞，它们是造成鸦片成瘾和戒断反应关键因素。

 

另一种策略则是，找到一种药物，它只会激活在痛觉神经中的鸦片受体。然而，这么做十分困难，因为脑中其他地方的鸦片受体与痛觉神经中的鸦片受体并无区别，但凡是口服或者注射的鸦片类止痛药都不能精准地只被投放到痛觉神经，而不影响其他神经细胞。

 

鸦片受体有许多种，吗啡主要作用于其中的μ型受体。与之不同的是另一种鸦片受体——痛敏肽/孤菲肽（NOP）受体。NOP受体在痛觉神经PAG中的作用和μ型受体类似，都有止痛作用（比μ型受体类弱）。但是，NOP受体在奖赏惩罚系统中的作用似乎和μ型受体相反：μ型受体会激活多巴胺释放，而NOP受体会抑制多巴胺释放。鉴于此，有人尝试通过激活NOP受体，来缓解吗啡所造成成瘾效果，以期戒除毒瘾。

 

而Mei-Chuan Ko研究组采取的策略是，找到一种药物分子，它能同时激活μ型受体和NOP受体。如此一来，这一分子既能强有力的通过μ型受体联合NOP受体来止痛，又能通过NOP受体来阻止μ型受体释放过多的多巴胺。

 

新的药物分子的动物实验的结果激动人心，但是，还要许多问题需要进一步研究。

 

例如，我们对NOP受体还不够充分。为什么同为鸦片受体，它对多巴胺细胞的作用就与μ型受体相反呢？ 而且，NOP受体也分布在脑中的很多不同地方，参与不同的功能。有研究表明，抑制NOP受体有助于治疗抑郁症 [3]。那么，如果使用这种新型止痛药物来激活NOP受体，会不会提高抑郁症的风险呢？

 

另外，测试一种药物是否具成瘾性可能还需要长期试验观察。1898年，一种吗啡衍生物被作为一种不会成瘾的鸦片类止痛药推向市场。后来发现，当剂量足够高，它会在人体内变成吗啡，具有强烈成瘾性。它就是海洛因，造成了巨大的毒品危害。 

 

作者简介

梁希同，神经科学博士，2018年毕业于美国圣路易斯华盛顿大学，2013年本科于毕业于北京大学生命科学学院。博士期间主要研究果蝇昼夜节律的神经机制，研究发表于Science，Neuron 等期刊。

 

 参考文献：

[1] Brownstein, M. J. (1993). A brief history of opiates, opioid peptides, and opioid receptors. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 90(12), 5391.

[2] Ding, H., Kiguchi, N., Yasuda, D., Daga, P. R., Polgar, W. E., Lu, J. J., ... & Ko, M. C. (2018). A bifunctional nociceptin and mu opioid receptor agonist is analgesic without opioid side effects in nonhuman primates. Science translational medicine,10(456), eaar3483.

[3] Post, A., Smart, T. S., Krikke-Workel, J., Dawson, G. R., Harmer, C. J., Browning, M., ... & Wafford, K. (2016). A selective nociceptin receptor antagonist to treat depression: evidence from preclinical and clinical studies. Neuropsychopharmacology, 41(7), 1803.