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撰文 | 王承志 责编 | 陈晓雪
2019年5月24日，诺华公司用于治疗Ⅰ型脊髓性肌萎缩（SMA1）的基因药物 Zolgensma获得了美国FDA 的上市批准，其一次性治疗超过200万美元的售价使其成为史上最贵的药物。
一方面，作为孤儿药，Zolgensma的定价有其合理性，另外一方面，高昂的价格也让患者家庭望而却步。为何Zolgensma 能将价格定到如此天价，以后是否还会出现这样的天价药？本文将给出解答。
01 什么是SMA
脊髓性肌萎缩（SMA）是一种严重的儿童单基因遗传病，主要由SMN1基因突变导致。根据2016年《中国SMA患者分析报告》，脊髓性肌萎缩症是2岁以下婴幼儿的头号遗传病杀手。
SMN1基因突变导致婴儿运动神经元退变和缺失，早期极端表现即为重度虚弱无力，无法独立坐起。患儿的呼吸和吞咽功能在出生后急剧减退，最终需要机械性呼吸和营养支持。大部分患儿都因为呼吸衰竭而无法活到成年。
据统计，全球每1万名新生儿中就会产生1例SMA患者。人群中每40到50人中就有一个是脊髓性肌萎缩症致病基因的携带者。若夫妻同为SMA基因携带者，其子女有二分之一的机会为基因携带者，四分之一的机会为SMA患者。若夫妇只有一方是SMA携带者，他们的子女有二分之一的机会因遗传而成为SMA基因携带者。
02 世界第一款SMA基因治疗药物
长期以来，SMA一直处于无药可医的状态，患儿家人只能眼睁睁看着孩子痛苦地离开。
直到2016年12月，出现了第一款可以治疗SMA的药物。Ionis制药公司的 Nusinersen（商品名Spinraza）获得 FDA 优先审查的上市许可。2015年，Ionis将Nusinersen出售给Biogen公司。
Nusinersen是一种反义寡核苷酸，通过与未剪接的SMN2 mRNA 结合，从而保护其不被截断，以此来增加中枢神经系统中正常的SMN蛋白（运动神经元生存蛋白）的量。SMN功能不正常是导致SMA的主要原因。
这一药物，需要在患儿出生后2个月内使用，在4剂起始剂量之后，每年还要反复通过鞘内注射给药，患者需要终生持续用药。因为鞘内注射需要进行腰椎穿刺，操作繁琐，也会给患者带来很大的痛苦。
由于SMA是单基因遗传病，从原理上非常适合基因治疗。创新医药公司AveXis（2018年被诺华收购）开发了一种疗法，以scAAV9（自身互补型腺相关病毒血清型9）病毒为载体，将正确的SMN1基因带入体内，在运动神经元内和外周组织中诱导SMN蛋白表达。这种载体具有自身互补的特性，使SMN基因能够迅速和持续地表达。在小鼠SMA模型上，没有接受治疗的小鼠生存期只有15天，而使用该基因疗法后，小鼠生存期可延长到250天以上。
在动物模型上获得成功后，诺华公司进行了临床试验。试验一共在15名受试者中进行，他们的年龄范围为0.9～7.9月龄。其中3例接受了小剂量病毒输入，12例接受了大剂量输入。所有受试者20月龄时均正常存活，而历史数据表明，该病患者在20月龄时存活率仅为8%。
更为可喜的是，接受大剂量治疗的12例患者中，有11例可以独立坐起，9例能翻身，11例可以经口喂养并能说话，2例可独立行走。
显然，这次临床试验的结果好于之前所有的研究，包括已上市的Nusinersen。特别让人振奋的是，在试验结束后两年的随访期里，接受治疗的患儿均正常存活，而且没有发现运动功能疗效减退的情况。这意味着，这种疗法可以在一次治疗后持续有效，相比Nusinersen需要定期鞘内注射无疑是一个巨大的进步。
基于优秀的临床试验结果，FDA 通过优先审查为Zolgensma发放了上市许可。这成为SMA第一个基因治疗药物。
美国FDA局长Ned Sharpless在其公告中表示：“该批准标志着治疗多种疾病的基因和细胞疗法转化的另一个里程碑”。
03 “天价药”是如何定价的
这款能为数万家庭带来希望的药物目前官方定价为212.5万美元，折合人民币1466万元。如此昂贵的定价远超普通家庭的经济承受能力，对于医疗保险或政府机构也带来巨大压力，并引来多方质疑。
实际上，这并非首个震惊市场的 “天价药”。Nusinersen上市时定价也可谓天价：每次注射为12.5万美元，根据其疗程第一年花费约75万美元，其后每年花费约为37.5万美元。该定价一直遭到多方的批评和抵制。
2017年10月，丹麦药品委员会于决定拒绝将Nusinersen列为 SMA 的常规疗法，挪威政府以 “不道德的定价” 为由拒绝给付Nusinersen。英国国家健康和护理卓越研究所（NICE）发表的报告称不能推荐Nusinersen作为一种经济有效的治疗方法。
不过，作为当时SMA患者家庭唯一的选择，这些批评和抵制并未取得任何实质性的效果。
诺华在其官网解释了Zolgensma的定价策略：约为SMA标准治疗十年总花费450万美元的50%。
此前，诺华曾公开表示该药物价格可能达到500万美元。AveXis已公开发表其药物经济学模型（参考文献2）。通过马可夫模型，药物经济学家计算了花费效应比（cost-effectiveness ratio），该指标由生存质量调整的存活期与总花费的比值定义。计算结果显示，Zolgensma的定价在500万美元以内，都会比竞争对手Nusinersen更经济。
“对于患者和整个医疗系统而言，诺华公司选择当前定价与这些儿童及其家庭的利益更加一致，这是一个积极的结果”，位于美国波士顿的临床与经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）主席Steven Pearson在一份声明中表示。
04 为何孤儿药的定价普遍昂贵
Nusinersen和Zolgensma都被称为 “孤儿药”。
“孤儿药” 又称为罕见药，用于预防、治疗和诊断罕见病。
孤儿药的市场很小，药企一般不愿投入资源进行研发，也使得罕见病的治疗举步维艰。
1983年，美国国会通过了《孤儿药法案》（Orphan Drug Act），该法案给与研发孤儿药的药企众多优惠政策，其中包括自由定价权。
该法案极大地促进了孤儿药的研发，但也使孤儿药的定价达到了前所未有的程度。目前美国药物的花费中有10%用于孤儿药，而孤儿药仅占所有处方的0.5%。根据平等机会研究基金会（Foundation for Research on Equal Opportunity）预计，到2020年，含有至少一种孤儿药适应症的药物将占到全美药物预算的三分之一。
在最近的新闻中（参考文献5），销售Nusinersen的公司Biogen的CEO表示，虽然Zolgensma已经获得上市批准，Nusinersen依然是SMA的标准治疗。此前已经有超过7000名患者使用了Nusinersen。此外，Nusinersen被批准用于所有类型的SMA，而Zolgensma目前仅被批准用于2岁以下的儿童。
由于该领域还没有其它药物可以替代，Zolgensma的价格短期内预计也不会有显著降低。
多数药物在专利过期以后会迎来大量仿制，从而使药物价格急剧降低。而孤儿药的使用人群过于狭窄，因此即使过了专利期，仿制的厂商一般也不会多，有时甚至没有厂商愿意仿制。这也使得孤儿药的价格长期居高不下。
如果FDA继续当前的政策，在可预见的将来，孤儿药的价格不太可能降低。
05 平衡药物研发和市场需求，一个巨大的挑战
诺华表示，他们会使用新的付款策略来保证Zolgensma的可支付性。简单来说，诺华在这款药上采取分期付款策略，用户可以分5年付清药费。另外，付费基于治疗结果，如没有效果可减免费用。
尽管如此，天价孤儿药仍旧令人担忧。
美国罕见病组织（NORD）副主席Rachel Sher在给SMA专业媒体SMA News Today的评论中写道：我们非常担心这个药的售价，不只是从病人的角度，而是从整个医疗保障体系的角度。
SMA论坛中一位名为Lupa P的用户评论说：这个价格非常荒谬，但保险公司还是会付钱，否则就会被指控对婴儿的死亡袖手旁观。这就像给绑匪交赎金一样，除此之外别无选择。
彭博专栏作家Max Nisen发表评论认为，目前Zolgensma的定价对医疗保障系统是巨大的威胁。基因治疗正处于爆发前夜，将要上市的数十种基因治疗很可能将Zolgensma 作为参考来制定价格。目前正在研发的基因治疗有很多针对罕见病，上市时也将以孤儿药的身份定价，这将对各国早已捉襟见肘的医疗和保险系统提出了新的挑战。
如何平衡药物研发和市场需求，有效地利用社会资源，将是摆在各国面前的新难题。
参考文献：
1. Mendell J R, Al-Zaidy S, Shell R, et al. Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(18): 1713-1722.
2. Malone D C, Dean R, Arjunji R,et al. Cost-effectiveness analysis of using onasemnogene abeparvocec (AVXS-101)in spinal muscular atrophy type 1 patients[J]. Journal of market access &health policy, 2019, 7(1): 1601484.
3. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-innovative-gene-therapy-treat-pediatric-patients-spinal-muscular-atrophy-rare-disease
4. https://www.novartis.com/news/media-releases/avexis-announces-innovative-zolgensma-gene-therapy-access-programs-us-payers-and-families
5. https://www.reuters.com/article/us-biogen-britain-spinraza/biogens-pricey-muscle-drug-spinraza-too-costly-for-britain
6. https://smanewstoday.com/2019/05/29/zolgensma-approval-shifts-debate-pricing-availability-worlds-costliest-drug/
7. https://www.washingtonpost.com/business/a-21-million-drug-price-record-is-made-to-be-broken/
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