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编者按：
人类对长生不老梦寐以求，却遇到一个巨大的障碍：老年痴呆，特别是称为阿尔茨海默症的老年痴呆。很多家庭梦寐以求找到治疗包括阿尔茨海默症在内的老年痴呆，于是科研人员和药厂想尽办法寻找治疗方法和药物，以拯救病人。但至今几近一筹莫展，有关老年痴呆的治病机理至今还争论不休。近年来，国内有学者和药厂称研发出治疗老年痴呆的创新药，西方大药厂也不甘寂寞。最近，一个不久前说没有用的抗老年痴呆的药物（2016年《自然》封面论文介绍该药作用机制），起死回生，药厂说它有效，得到了业内广泛的关注，但专家意见众说纷纭。
撰文 | 王立铭（浙江大学教授）
责编 | 叶水送
2019年10月22日清晨，美国生物制药公司百健（Biogen）和日本生物制药公司卫材（Eisai）联合发出了一条药物开发的新动态。
这条新闻在整个生物医学界引发了大地震，几乎所有的主流媒体都在第一时间跟进报道。百健公司的股票在纳斯达克开盘前大幅上涨40%左右。这是个非常可怕的数字。百健不是一家名不见经传的初创小公司，它可是一家市值四五百亿美金、年销售额超过百亿美金的全世界前20大制药公司。到底是什么样的重磅新闻，能引发如此剧烈的市场反应？
这条新闻和阿尔茨海默症有关。
两家公司宣布，在仔细分析人体临床研究的数据之后，它们两家联合开发的阿尔茨海默症药物阿杜卡马单抗（Aducanumab），看起来确实能够明显降低老年痴呆症患者的病情恶化速度。在和美国药监局的官员会谈之后，两家公司决定在2020年初正式提交阿杜卡马单抗的上市申请。
这条消息的出现，在情理之中，但又绝对在意料之外。
1 魔性的阿尔茨海默症，至今仍无解药
阿尔茨海默症，这种俗称为老年痴呆的疾病，困扰着全世界超过5000万患者。到本世纪中叶，伴随着全球范围内的人口老龄化，阿尔茨海默症患者的总数很可能会突破1.5亿。而每一位患者背后，还有一个个心碎的家庭，和各个国家不堪重负的社会保障系统。
与其严重程度成鲜明对比的是，阿尔茨海默症可能是整个人类疾病领域里唯一一种仍然不存在任何有效治疗手段的重大流行疾病。目前市场上广泛使用的阿尔茨海默症药物，比如安理申和美金刚，它们的效果仅限于改善症状，并不能延缓疾病的发展，也不能治愈疾病。即便是这些 “治标不治本” 的药物，也已经和我们久违了。上一个阿尔茨海默症药物获批上市，已经是2002年的事情。
所以这个领域任何一个哪怕是非常微小的突破都是极其珍贵的。它意味着资本市场上百亿美金的流动，意味着全新的产业机会甚至是一整个产业的启动。当然，更意味着无数人的生命、尊严和希望。
从这个角度来说，如果百健和卫材的消息真实可靠，这一整天新闻界、医药界、资本市场的狂欢，都绝对是情理之中的事情。
2 阿杜卡马单抗是如何起死回生的
那为什么又说意料之外呢？
这就要说到阿杜卡马单抗这个药物本身了。笔者今年6月，在一场讲座中讨论阿尔茨海默症的前沿进展，就提到过百健这家公司。2019年3月，这家公司的一种阿尔茨海默症药物宣布开发失败，当天公司股票就暴跌接近30%，市值缩水180亿美金。
同一家公司，相隔半年，两款阿尔茨海默症药物。你肯定会好奇，上一款失败的药物，这一次成功的药物，它们有没有什么关系？
答案会让你惊掉下巴：它们何止是有关系，它们压根就是同一款药物——阿杜卡马单抗。
到底发生了什么惊天动地的大事，让一款半年前就凉透的药物居然咸鱼反身了？答案是并没有发生什么。
接下来，笔者来捋捋时间线。
《自然》杂志2016年封面介绍该药的作用机制，图片来自 Nature.com
2007年，百健公司花了3.8亿美金从一家瑞士公司手里将阿杜卡马单抗买过来。这种药物的样子像一把叉子，很像人体免疫系统生产出来的、能够精确识别和对抗入侵者的抗体蛋白质分子。阿杜卡马单抗这把叉子能够精确地识别和结合人体当中产生的一个名叫A-beta的蛋白质聚合体。而A-beta这种蛋白质，在过去30年内是整个阿尔茨海默症研究的中心。人们普遍相信，人脑中这种异常蛋白的出现、聚合和沉淀，是阿尔茨海默症发病的罪魁祸首，因此清除了A-beta物质，应该就能治病救人。
阿杜卡马单抗的前半生，活得相当耀眼。2015年，一项覆盖了100多位受试者的早期临床试验结束，证明阿杜卡马单抗不光能够有效清除患者大脑里的A-beta沉淀，还能显著的降低阿尔茨海默症的恶化速度，保护患者的认知功能。因此在2017年，百健公司和卫材公司一起在全世界范围内开展了两项大规模的临床研究，计划在18个月的时间里，召集数千位患者，给他们用药，长期追踪疾病情况，来证明阿杜卡马单抗的安全性和药效，为此后的大规模上市做准备。
但是到了2019年3月，试验已经进展过半，两家公司坐在一起合计，发现有问题了。
根据手里已有的数据，两家公司推测，用了阿杜卡马单抗的人和没用的人，没出现任何肉眼可见的差别。就算再继续烧钱把试验完成，这个药基本上还是不可能有用的。为了及时止损，两家公司就宣布终止研究，承认失败——他们对这个失败有多笃定？甚至愿意承担股价跳水的巨大代价。
但是在试验终止后，该做的数据分析还是得继续做啊，至少已经做完的这部分患者当中，也许还有点剩余价值可以挖掘。结果没想到，挖掘着挖掘着奇迹居然出现了。
两家公司发现，在试验中接受了较高药物剂量（10mg/kg，这个数字对你并不重要）的那群人，看起来居然是有作用的。
请注意，这个所谓的作用可不是说老年痴呆被治好了或者被完全控制住了。严格地说，仅仅是疾病进展的速度被延缓了而已。打个比方，我们考虑有一位典型的阿尔茨海默症的患者，在1年半的时间里，记忆力从记住200个好友的姓名，恶化到只能记住100个。如果他用高剂量的阿杜卡马单抗，同样这段时间，他的记忆力将会从200个恶化成了130个——比什么都不做多了30%。
当然了，话虽如此，在极端缺乏有效治疗手段的阿尔茨海默症市场，这样的药物也会比黄金更珍贵。
为什么3月份还急匆匆地宣布失败，怎么到了10月份，还是那么些患者数据，居然就变成了伟大胜利了？这里头到底发生了什么戏剧性的变化？
这个问题目前我们无法回答，只有等2020年两家公司把更详细的数据提交到FDA审查，我们才有机会了解更多的细节和内幕。我们目前唯一能确认的，是半年之后，百健和卫材手里多出了一千多位受试者的数据。这些多出来的数据，也给了两家公司更多的空间和机会发掘其中隐藏的信息。
2017年，两家公司开启了两项大规模临床研究。这两项研究（EMERGE 和ENGAGE）的设计是完全一模一样的，仅仅是在不同的医院开展、招募了不同的患者而已。
百健公司称，这两项研究，一项试验中，高剂量用药的结果是很好的。而另一项试验当中，用了药，患者不仅没好，认知功能反而还有轻微的恶化。对此百健的解释是，因为在临床试验的过程中他们修改过一次试验方案，导致其中一项研究里汇集了更多的高剂量用药的患者，所以才导致了差别。
就算我们接受这个本身就很牵强的解释，那也意味着阿杜卡马单抗是一个非常难以驾驭的药物——必须用足够的量才有效，用的稍微少一点可能就完全没用甚至还有害，这样的药物怎么才能放心地进入市场呢？
为了避免心理暗示对于药效的干扰，大规模临床试验往往需要设计成双盲随机对照试验。患者被随机分成两组，分别使用阿杜卡马单抗和安慰剂，但是不管是给药的医生还是用药的患者，都不知道谁到底用的是什么。直到试验结束才会揭晓答案并进行数据对比。用了阿杜卡马单抗的患者，比用安慰剂的患者有明显的改善，我们才能说，这个药真的有效。
根据这个简单的指导思想，我们去看百健公司公布的数据，就会发现一个特别有趣的现象。
两项临床试验当中，用了阿杜卡马单抗的患者，在18个月的观察期中，他们的疾病恶化情况是很相似的（打个比方，记忆力都从200个名字退化成了130个）。相反，没用真药、只用了安慰剂的那部分患者，在两项研究当中却体现出了巨大的差别。在第一项研究中疾病恶化的速度要快得多。换句话说，我们之所以看到在第一项研究中药物起了作用，不是因为药物让患者变好了，而是不用药物的患者变得更加糟糕了。
这就有点让人匪夷所思了。按照常理来说，两项研究同步开展，随机选取病人，用了安慰剂的患者，疾病的恶化情况应该类似才对，这样用了真药的那部分患者才可能是因为试验方案改动出现了疗效差异。现在这样的结果，我反正是难以理解到底发生了什么。
所以，在哀鸿遍野的阿尔茨海默症市场，一种可能的新药震撼登场，吸引所有人的关注，这当然在情理之中。但是同一个药物相隔半年从地狱到天堂，唯一的原因又是这么一份让人充满困惑的数据，着实让人出乎意料之外。
3 阿杜卡马单抗的未来仍生死未卜
那接下来会发生什么呢？
笔者想做点简单的预测。既然两家公司是在和监管机构商谈之后才做出的申请上市的决定，可想而知至少美国药监局并没有直接枪毙掉这个药物。但与此同时，我们也决不能把这个当成是美国药监局绿灯放行的信号。阿杜卡马单抗将要面对的，是更加严苛的专业审查。我们都能看到的逻辑问题，专家们当然更能看得到。
那它到底能不能上市呢？
如果单从逻辑上推演，至少我们可以说阿杜卡马单抗的人体研究数据是充满漏洞的。但是医学可不是个纯粹逻辑的学问，它无可避免的需要和人类的情绪和利益纠缠在一起。要知道，阿尔茨海默症毕竟是一种无药可医的世界级绝症。只要还有那么点希望，只要还有那么点作用，我们都会从情感上、从患者利益上、从产业发展上考虑、给阿杜卡马单抗一个机会。
所以笔者猜测，FDA的做法很可能是下面两种：要么，允许阿杜卡马单抗有条件的上市，但需要两家公司在指定时间内补充更多患者的数据来支持其药效，否则就撤回上市的批准，要么，先暂时拒绝其上市申请，但接受那个确实体现出药效的临床研究的结果，让两家公司赶紧再去补充开展一个新的临床研究，两份数据比一比，看看结果再说。
现代医药开发的困难和复杂性，在阿杜卡马单抗以及其他所有已经失败了的阿尔茨海默症药物上体现的淋漓尽致。这是一种我们至今都还没有完全搞清楚发病原因的疾病，但是面对上千万痛苦的患者，我们又不可能完全停下脚步，坐等研究尘埃落定再去做药物开发。因此在过去二三十年的时间里，人类将超过200个阿尔茨海默症药物匆忙的送进人体临床研究，但它们又无一例外的败下阵来。其中一些药物曾经被人们寄予厚望：它们曾经在小规模的临床研究中大放光彩，但是一旦被用到更大规模的、更复杂的患者群体当中检验，又一个个莫名其妙的败下阵来。
伴随着这些失败，有更多的基础生物学的难题浮出水面。这种疾病真的和那个叫做A-beta的异常蛋白质有关系么？它会不会是由别的异常蛋白质引起的？它会不会甚至是一种传染病？它会不会和我们肠道里的细菌有关系？所有这些问题，都是近年来人们陆续提出的新解释、新模型。这些模型到底谁是谁非，今天我们很难看得透彻。但许许多多新模型的出现，本身就说明阿尔茨海默症的研究进入了一个百花齐放，或者说群魔乱舞的范式。这种疾病的真容和最终的解决方案，很可能还隐藏在重重迷雾当中。
阿杜卡马单抗的新动向，也许又是一场一地鸡毛的闹剧，但它也许能为我们争取更多的时间，为我们稍稍指明前进的方向。
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