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基因分析追踪:鼠疫杆菌从哪里来?

 

中德两国科学家通过对全球17株鼠疫杆菌分离株的完整基因组进行分析,发现鼠疫杆菌的共同祖先可能起源于中国或附近地区,因为来自从中国分离出的鼠疫杆菌含有更多的基因突变位点。此外科学家还发现鼠疫杆菌的致命性也不是天生的,而是渐渐进化来的。
 
撰文 | 汤 波
特约编辑 | 朱力远
 
据北京市卫健委通报,2019年11月12日,两位来自内蒙古自治区锡林郭勒盟的老年夫妇在北京被确诊为肺鼠疫,目前与两人密切接触者并未观察到异常情况,已解除医学观察。11月16日,内蒙古自治区锡林郭勒盟又确诊1例腺鼠疫,与其密切接触的28人被隔离,目前尚无发热症状。尽管连续发生鼠疫感染,不过鼠疫大流行的概率非常小。由于鼠疫曾在人类历史上造成上亿人的死亡,因而这一消息引起了公众的普遍关注。不过,随着科学家对鼠疫及其病原菌鼠疫杆菌的认识不断加深,鼠疫防控也变得越来越容易,公众不必过于担忧。
 
01 曾经改变人类历史
 
鼠疫为鼠疫杆菌引发的烈性传染病,其传播途径以鼠蚤叮咬为主,飞沫、皮肤伤口、消化道感染等方式也可传播,主要临床症状包括发热、淋巴结肿大、肺炎、毒血症症状等。根据症状和发病部位不同,鼠疫可分为腺鼠疫、败血鼠疫和肺鼠疫等类型。
 
这并非我国2019年首次发生鼠疫,据国家卫健委官网公布的信息显示,今年9月,我国已报告1个鼠疫发病案例和1个死亡案例,不过当时并没有引起关注。另外,近十年来我国共报告鼠疫发病26人,其中11人死亡,发病数和死亡数均逐年减少。全世界鼠疫发病数也呈逐年减少的趋势,近年来只有少数国家发生鼠疫。据世界卫生组织报道,2017年马达加斯加鼠疫发病数达2348人,死亡202人,是近年来全球最严重的鼠疫疫情。其实,鼠疫在世界历史上曾发生三次大流行,死者数以亿计。
 
自公元527年继位以来,东罗马帝国查士丁尼一世野心勃勃,希望能尽快恢复罗马帝国全盛时期横跨欧亚非大陆的荣光,他派遣军队四处征战,征服了北非、意大利和西班牙等地,不过一场突如其来的瘟疫击碎了查士丁尼的美梦。查士丁尼本人也染上了这种瘟疫,经过御医们的积极治疗得以幸存,不过他的很多臣民却难以幸免。
 
据当时的历史学家普罗科皮乌斯(Procopius)记载,瘟疫于公元541年最早出现在埃及等非洲地区,之后传播到君士坦丁堡(现今土耳其的伊斯坦布尔),随后席卷了包括英格兰在内的整个欧洲,以及非洲和亚洲一些地区。感染者先是发烧,后来大腿根部、腋窝等部位出现淋巴肿胀,随之而来的是不治而亡,一些与感染者接触的人也相继患病死亡,高峰时期全城每天死亡人数高达5000人,甚至上万人。这场瘟疫大爆发一直持续到公元750年前后,共造成2500万~5000万人死亡,欧洲人口减少了一半以上,史称“查士丁尼瘟疫”。有历史学家认为,查士丁尼瘟疫或是导致罗马帝国衰落和阿拉伯国家崛起的重要原因,甚至改变了世界的格局。
 
沉寂600年之后,类似的瘟疫大流行卷土重来。14世纪30年代,中国、印度、中东等国家和地区率先发生瘟疫,到1347年,瘟疫经由当时海洋霸主热那亚共和国的卡法小镇(现为乌克兰克里米亚境内),再次席卷整个欧洲,到1352年,欧洲人口已减少30%以上,更造成欧洲、亚洲和非洲死亡人口高达5000万以上。在这次瘟疫大流行中,患者除了与查士丁尼瘟疫类似的症状之外,手臂或大腿等部位还会出现黑点或淡紫色的黑斑,因此被称为 “黑死病”。直到18世纪后期,类似瘟疫在欧洲仍然此起彼伏,只是其致命性并没有14世纪黑死病那样严重。
 
 
离现在最近一次瘟疫大流行则是1855年始于中国云南省,随后扩散到广东省、香港等地,瘟疫还沿着国际贸易路线扩散到印度、美国加州、澳大利亚等地,直到1959年才结束,造成1500万人以上的死亡。
 
这场瘟疫大流行也让人类首次揪出其背后的元凶并找到了有效的应对之策。1894年,瑞士裔法国医生亚历山大·耶尔森(Alexandre Yersin)首次从香港患者身上发现这场瘟疫的罪魁祸首是鼠疫杆菌,后来科学家以耶尔森的名字命名了这种致命的细菌,即鼠疫耶尔森菌。四年后,法国医生保罗·路易斯·西蒙德(Paul-Louis Simond)在卡拉奇发现褐鼠是鼠疫杆菌的主要寄主,而寄生在褐鼠身上的跳蚤则是该病菌的主要媒介,随后西蒙德和同事还利用鼠疫杆菌制成灭活疫苗和减毒疫苗,对控制疫情起到一定作用。随着抗生素的广泛使用和隔离措施的采用,鼠疫在全球范围也得到有效控制。
 
02 三次大流行都源自中国?
 
由于历史上很多烈性传染病都会造成重大伤亡,科学家是如何确定这些大瘟疫就是鼠疫的呢?鼠疫杆菌特有的DNA信息给了科学家答案。
 
2014年4月,美国北亚利桑那大学等研究机构的科学家在《柳叶刀传染病》发表论文,首次揭示了公元541-543年间在欧洲等地发生的查士丁尼瘟疫正是由鼠疫杆菌引起的鼠疫。研究人员从德国巴伐利亚州阿施海姆市一个中世纪墓穴中找到两具尸体,放射性碳测年法显示这两具尸体的年代分别为公元504年和533年。科学家从这两具尸体的牙齿中分离出鼠疫杆菌的特异基因序列,因此推断查士丁尼瘟疫的确是鼠疫,不过这些鼠疫杆菌毒株与引发14世纪黑死病的毒株并不相同。
 
早在2010年,来自德国美因茨约翰内斯·古腾堡大学人类学研究所等研究机构的科学家从14-17世纪的北欧、中欧和南欧墓穴的人类牙齿或骨片中,找到了鼠疫杆菌特有的DNA和蛋白质特征,证明14世纪爆发及之后几个世纪不断死灰复燃的黑死病也是由鼠疫杆菌引发的。第二年,加拿大麦克马斯特大学的柯尔斯顿·博思(Kirsten Bos)等人对来自英国伦敦东史密斯菲尔德墓地挖掘出的46颗牙齿和53块骨头进行基因筛查,发现了鼠疫杆菌特有的质粒DNA,这些墓地曾是1348~1349年死亡的黑死病受害者的集中埋葬处。研究人员随后从其中5颗牙齿中提取出鼠疫杆菌,并绘制出引发14世纪黑死病的鼠疫杆菌基因组草图,推测目前存在的鼠疫杆菌与14世纪鼠疫杆菌有较近的亲缘关系。这项研究发表在《自然》杂志上。
 
2019年,德国马克斯·普朗克人类史科学研究所领衔的两个研究小组分别对第一次和第二次鼠疫大流行相关的鼠疫杆菌基因组进行分析,证明这些鼠疫大流行时期都有多个鼠疫杆菌致命株系在同时发挥作用,而且到大流行后期,这些致命的鼠疫杆菌都丢失了一些关键基因片段,导致其传染性和致病毒性减弱,疫情得以控制。
 
这些鼠疫杆菌都来自哪里呢?2010年10月,德国马克斯·普朗克传染病研究所和北京微生物学与流行病研究所等机构的研究人员对全球17株鼠疫杆菌分离株的完整基因组进行分析,并利用近九百多个SNP位点绘制了鼠疫杆菌的系统发育树,结果发现这些鼠疫杆菌的共同祖先可能起源于中国或中国附近,然后通过国际贸易传播到世界各地,因为来自从中国分离出的鼠疫杆菌含有更多的基因突变位点。
 
研究人员还推测中国在2600年前就存在鼠疫杆菌,然后在不同阶段通过多个国际贸易路线传播到周边国家甚至是世界各地,比如郑和的船队可能将患有鼠疫的老鼠带到了北非和西亚等地区,使得鼠疫随后席卷欧洲,引发14世纪的黑死病。19世纪的第三次鼠疫大流行本身起源于中国云南省,而6世纪的查士丁尼瘟疫也可能与活跃在中国境内的鼠疫杆菌有关。
 
2013年,该研究小组再次对133个从中国、蒙古、苏联、缅甸和马达加斯加等地分离出的133个鼠疫杆菌基因组进行SNP多态性分析,发现从中国青藏高原分离出来的鼠疫杆菌具有最丰富的遗传多样性,进一步推测鼠疫杆菌可能源自中国青藏高原或附近地区。
 
03 鼠疫杆菌进化之路
 
通过追踪鼠疫杆菌残存在人类遗骸中的DNA遗传信息,科学家发现鼠疫杆菌的致命性也不是天生的,而是一步步进化而来的。1999年,德国马克斯·普朗克国际基因研究所和法国巴斯德研究所的研究人员通过分析全球鼠疫杆菌及其他相关细菌的基因信息,推测鼠疫杆菌是2万年前由土壤中的假结核菌演化而来,并在进化过程中获得了两个关键质粒(pMT1和pPCP1),使得鼠疫杆菌具备了感染哺乳动物细胞的能力。
 
鼠疫杆菌是在什么时候进化出致病性的呢?2018年,德国马克斯·普朗克人类史科学研究所等机构的研究人员在《自然通讯》上撰文称,鼠疫杆菌是在大约3800年前的青铜器时期才具有感染鼠蚤的能力,从而可以大规模感染老鼠和人类。同年,挪威奥斯陆大学的凯瑟琳·迪恩(Katharine Dean)和同事研究了1348年至1813年在欧洲城市中发生的9次较大规模鼠疫,包括巴塞罗那、佛罗伦萨、伦敦、斯德哥尔摩、莫斯科和波兰格但斯克,在这些鼠疫中,共有12.5万人死亡。一般认为鼠蚤是传播鼠疫杆菌的主要媒介,但是迪恩等人得出的结论完全不同,他们认为人类外寄生虫(如体虱和人类跳蚤)才是引发黑死病的鼠疫杆菌的主要媒介。
 
戴鸟嘴面罩的鼠疫医生
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鼠疫杆菌感染人类的最早记录则可追溯到5000年前。2015年10月,丹麦科技大学和丹麦哥本哈根大学等机构的研究人员对 101颗青铜器时期的牙齿遗骸进行基因分析,其中有7颗样本中被检测出鼠疫杆菌的特异基因序列。这些牙齿的年代来自距今2800年到5000年前的欧洲人和亚洲人,而这些鼠疫杆菌的共同祖先可追溯到5783年前,推测这些早期人类可能也曾感染过鼠疫杆菌,不过这些古代鼠疫杆菌的毒力弱于后来的毒株,难以引发鼠疫大流行。这项研究发表在《细胞》杂志上,第一作者是西蒙·拉斯玛森(Simon Rasmussen)博士。
 
2019年1月,以拉斯玛森博士为通讯作者的研究团队再次在《细胞》杂志上发表最新研究成果。通过鼠疫杆菌基因分析,他们从瑞典一个距今4900年前的新石器晚期的人类墓穴中,发现一颗牙齿的主人感染过鼠疫杆菌,这颗牙齿属于一个约20岁的年轻妇女。综合自己和他人的研究,拉斯玛森团队推断在新石器晚期的欧洲曾经流行过多种不同的鼠疫杆菌株系,可能导致当时欧洲人口大幅减少,鼠疫杆菌则随着新石器时期人类的贸易往来得以扩散,并非因为当时欧亚人口的大规模迁徙。
 
随着科学家对鼠疫杆菌的作用机制、遗传变异规律和演化历史等研究不断深入,鼠疫防控必将变得越来越轻松而有效,再也不可能出现6世纪、14世纪和19世纪那样的鼠疫大流行悲剧。



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