- 编者按 -

 

1月18日，作为第一批援助专家，北京朝阳医院副院长、呼吸危重症专家童朝晖抵达武汉，重点指导和负责武汉危重症患者的临床救治。

 

湖北是童朝晖的家乡，武汉是他早年求学之地。2003年面对“非典”，童朝晖临危受命、连续三个月没回家，带领43名医务人员建立了中国顶级SARS病房，近百名病人无一例死亡。

 

过去这些天，童朝晖在武汉的金银潭医院，每天查房，指导重症和危重症患者的治疗，并在紧张的工作之余记录下了他关于治疗方案的一些思考。

 

以下为童朝晖从武汉发来的2月4日-2月7日的诊疗笔记。希望对一线的医生有所启示。

 

 

撰文 | 童朝晖

 

1. 致战斗在一线的医务人员：

 

鲁迅先生说，“我们从古以来，就有埋头苦干的人，有拼命硬干的人，有为民请命的人，有舍身求法的人……这就是中国的脊梁。”你们在家人和全社会的眼中就是这样的英雄！一定要注意防护！多加小心！要记住你们的至亲们在日夜记挂着你们，翘首以盼你们的归来。无论在哪里，无论什么时候，家里始终有一盏灯为你们点亮！

 

2月7日：重症SARI患者的营养支持

 

今天谈论的话题很难有什么新意，但这仍是我们目前面对的实际问题。如何对重症、危重症新型冠状病毒肺炎患者进行营养支持？应该比日常重症患者更重要。

 

中华医学会肠外肠内营养学分会(CSPEN )最新发布的《关于新型冠状病毒肺炎患者的医学营养治疗专家建议》提出了10条关于新型冠状病毒肺炎患者的医学营养治疗专家建议，其中强调：营养治疗是基础治疗手段，是新型冠状病毒肺炎患者综合治疗措施的核心内容之一。目前大多数指南推荐，入住ICU的患者应早期评估营养风险,设定营养支持目标，如无禁忌证情况下，24-48小时内开始早期肠内营养支持。常用营养风险评估工具有营养风险筛查(NRS 2002)、危重症患者营养风险评分(NUTRIC评分)等。关于目标设定，主要包括能量和蛋白质两方面，上述专家建议在能量供给方面推荐根据疾病严重程度不同，按照20-30kcal/kg/d供给，该专家建议还提出：对于肺炎患者应注意维持液体平衡，对大面积肺实变及老年患者，建议控制静脉输液量。但是我认为刚入院的这类患者往往存在入量不够的问题，因为发病初期有高热、摄入少等问题，因此我个人建议应该先在补够容量后，再开始注意出入量的平衡。蛋白质的供给方面：多数指南认为蛋白质需求量在1.2-2.0g/kg范围内较为合适。

 

重症患者由于蛋白质分解代谢增多导致肌肉萎缩，进而影响生存率及预后。有观察性研究表明，对重症患者补充蛋白质摄入可降低其死亡率，但确定患者蛋白质最佳需求仍有较多争议，例如在Ferrie的研究(n=120)中，通过肠外营养途径给予氨基酸1.2g/Kg与0.8g/Kg相比，患者病死率与ICU治疗时间并无差异，而TOP-UP研究(n-125)以及EAT-ICU研究(n-203)发现,蛋白质摄入量对病死率、住院时间、机械通气时间、院内感染率、器官衰竭情况的研究终点并无影响。上述专家建议推荐按照1.0-2.0g/kg/d供给，提高支链氨基酸供给。多项研究表明，患者ICU治疗期间喂养不足的情况较为常见，但对于预后的影响结论不一。

 

一项国际多中心观察性研究表明，增加能量及蛋白质的摄入能够降低BMI <25或> 35kg/m2的重症患者的病死率，但该研究组在随后设计的TOP-UP研究中却并未得出上述结论。因此，仍需进一步研究明确本次重症、危重症新型冠状病毒肺炎患者营养支持的最佳时机、途径、目标等，以指导临床实践，改善患者预后。

 

2. 2月6日：关于重症患者的救治

 

重要的事情说一百遍也不知道是否有效！！！

 

1、通过前期的临床救治和观察，我们发现很多重症患者在使用经鼻高流量和无创通气（吸氧浓度多为100％）时，氧合指数（PaO2/FiO2）小于150，甚至小于100，时间长，患者处于缺氧状态的时间比较长，患者的器官功能都有不可逆的损害，即使后来再进行有创通气、体外膜肺（ECMO），患者的救治成功率也很低。

 

2、对于在100％的给氧及较高条件下的无创通气2小时，氧合指数仍小于150的患者，应该尽早进行气管插管有创通气；对于有创通气，在高PEEP、规范俯卧位通气24小时后氧合指数仍小于100，应该行体外膜肺支持技术（ECMO）。

 

3. 2月6日：一个药物从发现到临床应用需要多久？

 

每当国家有灾难和疫情的时候，人们都会希望能找到一种特效药物来控制相关疾病。就现在湖北的疫情来讲，最重要的工作是积极防控，控制源头、找到有效的防控措施，并积极推进落实；同时积极救治患者，特别是重症、危重症患者。从2003年SARS后，人类又经历了H5N1、H1N1、H7N9、MERS等病毒的肆虐，漫长的17年，国内、外找到了有效的抗病毒药吗？仅仅靠一个月，几天就能诞生有效的抗病毒药物？一个新药的上市耗资巨大，时间漫长，最后还得通过临床试验证实在临床是否有效。今天浅谈一下新药的上市过程。

 

随着新型冠状病毒疫情的势头蔓延，针对多种药物，特别是抗病毒药物迅速开展了体外试验和临床研究，但人们期待看到的是这些药物究竟对于临床轻中、症及重症患者有无疗效，至今还无一个药物能给出肯定的答案。

 

一个药物从被发现至被应用到临床要经历漫长而艰难的过程：对于新药的研发基本经过了新药的发现（Drug Discovery）、临床前研究（Pre-clinic toxicology studies）和临床研究（Clinical studies）3个重要过程，其中新药的发现和临床前研究主要由研究人员在实验室内完成；临床研究又包括 I，II，III，IV期临床研究，所有临床方案必须经过伦理审评委员会的审查通过，在美国，须向FDA提交申请；而在中国则需获得CFDA正式批准方可进入临床。

 

将新药第一次用于人体以研究新药性质的试验称为I期临床试验，这一阶段临床试验样本量不会很大，受试者为健康志愿者，目的在于观察安全性和药代动力学；接下来为了证实药物的临床疗效，需在真正患者身上进行II期临床试验，以获得药物的有效性资料；III期临床试验通常需要更大样本量的患者，该阶段试验一般对试验药物和安慰剂或已上市药物进行随机对照和双盲试验，在医生严格监控下，进一步获得该药物有效性资料并鉴定副作用；IV期临床研究会在药物大范围应用后，监测其疗效和不良反应，若已批准上市的药物在此阶段发现严重不良反应，会被监管部门强制要求加注警告说明，甚至下架。平均下来一个新药的研发要花费十亿美金之多，而整个流程耗时可达数年，乃至十几年之久。

 

结合当前疫情，我们更普遍看到的是一些抗病毒药物迅速进入III期临床研究，拿到药物有效性结果，实际上，这些药物更符合我们常说的 “老药新用” / “老药再开发”（Drug repurposing）的过程。“老药新用” 并不罕见，甚至可以说很常见，著名的例子包括：原来作为心血管病药物上市的西地那非后来改变适应证成为抗ED药物，还成为新一代肺动脉高压药物，再比如米非司酮原适应证为终止妊娠，新增适应证库欣综合征，等等。“老药新用” 常常被认为可以降低研发成本，在如此严峻的疫情下，更是可以缩短临床试验时间。

 

尽管当前基于临床经验的 “老药” 重新开发看起来很诱人，但还是回到我们最初的问题：究竟是否存在特异性的抗新型冠状病毒药物？这些药物的临床试验多针对轻、中症患者，重症患者疗效如何？盲目开发抗病毒药物性价比如何？仍有待考证。

 

抗病毒药物的体外疗效和安全性应如何评价呢？专业角度，研究者会用EC50（median effective concentration），IC50 （half inhibitory concentration），CC50 （half-cytotoxic concentration），SI （selectivity index）等指标评价一种药物的抗病毒活性和安全性。

 

4. 2月5日：抗菌药物的使用问题

 

今天谈一谈抗菌药物的使用问题，这个话题是一个很沉重的话题，也是一个很难讲的话题。因为自医改以来，国家卫生健康委连续发文严控抗菌药物的不合理使用，即便如此，在临床上还是存在很多不合理使用的情况，在这一次新型冠状病毒肺炎的治疗中同样如此。

 

抗菌药物主要用于治疗细菌、真菌等微生物的感染，但其在病毒感染患者中的规范使用仍存在很多问题。

 

《传染性非典型肺炎（SARS）诊疗方案》指出抗菌药物的应用目的主要为两个，一是用于对疑似患者的试验治疗，以帮助鉴别诊断；二是用于治疗和控制继发细菌、真菌感染。未使用糖皮质激素治疗且无合并细菌感染证据的轻症SARS患者，原则上不需要使用抗菌药物。对于重症患者特别是在大剂量激素治疗后合并感染可能性大，可适当应用预防性抗菌药物。

 

中东呼吸综合征（MERS）的诊疗方案及防控指南中提到尽量避免盲目或不恰当使用抗菌药物，加强细菌学监测，出现继发细菌感染时应用抗菌药物。由此可见，对于MERS，抗菌治疗应建立在充分的评估和鉴别基础上，避免抗菌药物的滥用。

 

流感尤其重症流感，易导致宿主严重免疫受损或失衡，合并感染风险大大增加。一项对有创通气的H1N1患者的回顾性研究显示，ICU入院48h后38%的患者继发细菌性肺炎。最新的回顾性研究提示17%的患者继发侵袭性肺曲霉菌病（IPA）感染，在免疫抑制的流感患者中，IPA的发病率甚至可高达32%。早期识别合并感染及早期经验性治疗对于改善流感患者预后有帮助，所以可酌情应用抗菌药物以预防或治疗。

 

基于我们在治疗流感患者和冠状病毒肺炎患者的经验，两者合并细菌感染的概率和时机有较大差异，流感患者很多在入住ICU病房时已经有明确的临床证据证明其合并细菌感染，而本次的新型冠状病毒肺炎患者合并细菌感染的比例相对较低。

 

目前对于严重急性呼吸道感染（SARI）患者，WHO推荐经验性抗菌药物治疗应基于临床诊断（社区获得性肺炎、医院获得性肺炎），在最近的《冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（第五版）》中强调：避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。因此实验室证据和理性分析，严格合理应用抗菌药物，保证充分治疗的同时避免过度治疗。

 

5. 2月4日：评抗病毒药物的治疗问题

 

今天谈一谈关于抗病毒药物的治疗问题，其实大家都知道，不管是既往对H1N1、N5N1、H7N9等，还是这次的新型冠状病毒，并没有效的抗病毒药物。最近新英格兰杂志的个案报道引起大家的广泛兴趣。抗埃博拉病毒药物瑞德西韦，刚进入临床3期，但是适应症是轻中症患者，我们将拭目以待……

 

近日，最新的新型冠状病毒肺炎诊疗方案 （试行第五版）发布，关于抗病毒药物，该方案中再次提到了α-干扰素雾化吸入和抗病毒药物利巴韦林：“目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。可试用α-干扰素雾化吸入（成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，每日2次）、或可加用利巴韦林静脉注射（成人每次500mg，每日2次）。

 

利巴韦林又称病毒唑，属于核苷类抗病毒药物，其经FDA批准的适应症主要应用于成人和儿童（仅雾化吸入）呼吸道合胞病毒感染，而α-干扰素是一种重要的抗病毒细胞因子，可增强免疫对病毒感染细胞的免疫杀伤活性。

 

既然强调没有确认有效的抗病毒方法，利巴韦林和α-干扰素为何会被反复提及呢？这就不得不说到他们在中东呼吸综合征（MERS）中的临床应用和研究。

 

2014年发表在柳叶刀杂志子刊的回顾性研究发现：利巴韦林和干扰素的联合用药显著减低了重症患者的14天病死率，但不改善28天病死率（方案：α-干扰素：皮下注射180ug/周连用2周；利巴韦林：口服对于肌酐清除率＞0·833 mL/sec/m2患者，2000mg负荷计量后，1200mg q8h 4天，600mg q8h 4-6天）。2019年的一项纳入349例患者的回顾性研究发现，单独使用利巴韦林或单用干扰素亦或二者联合应用，并不降低患者90天病死率，亦不加快病毒清除。关于利巴韦林和干扰素α在SARS中的应用也有很多研究，一篇系统综述描述：依据多项临床研究的证据，利巴韦林增加贫血和肝功能损伤等并发症的发生，该研究还总结了α-干扰素不显著改善患者预后。总而言之，这两种药物在冠状病毒肺炎中作用尚不明确。

 

除利巴韦林和干扰素外，第五版诊疗方案再次提及抗病毒药物克立芝，我们在临床观察到：“克力芝会使一些患者病情加重，有些患者本来不发烧，用完以后发烧。此外还注意到克力芝对肝脏、心脏影响较大”，关于克立芝治疗新型冠状病毒肺炎的临床试验已经完成，相信不久我们将看到初步的疗效评价结果。

 

除克立芝，近期另外一种抗埃博拉病毒药物瑞德西韦也脱颖而出：新英格兰杂志报道了美国第一例2019-nCoV患者的康复全过程，该患者在静脉输注瑞德西韦，输注第二天患者症状明显改善，这个案例引起了大家对这个药物的兴趣，关于该药物的III期临床试验也正在进行，但适应症是轻中症患者。

 

尽管抗病毒药物看似有希望治疗新型冠状病毒肺炎，但有几点仍需我们注意：

 

1. 药物的不良反应：许多抗病毒药物具有肝损，心肌损伤等副作用，在临床应用时要特别注意监测；

 

2. 目前关于抗病毒药物正在进行的临床试验多集中在轻，中症患者中，针对重症患者抗病毒药物是否有效，还需要临床试验来明确；

 

3. 病毒耐药性：因为新型冠状病毒比较容易变异，大范围给药，有可能让病毒在选择压力下变异，产生耐药性。