- 导 读 -

 

结核杆菌长期肆虐。多少人死于结核病，留下悲催。居里夫人不到十岁母亲就死于结核。七十年前曾经以为结核病有药可救，但发现治愈率低、抗药性高。最近，《新英格兰医学杂志》发表的最新结果表明，新的药物组合可以达到90%的治愈率。如果推广成功，那是成百上千万人及其家庭的福音。

 

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撰文 | 仲英杰 责编 | 李珊珊

 

人类同结核病的斗争已持续了数千年。20世纪中叶以来抗结核药的陆续问世给人们带来了治愈的希望，但与此同时产生的耐药性成为21世纪全球公共卫生领域的重要课题。然而，一项利用三种抗结核病药物贝达喹啉（Bedaqiline）-Pretomanid-利奈唑胺（Linezoild）的组合方案的最新研究，有望攻下“结核病耐药性”堡垒，或将拯救全球数以亿计的结核病患者。

 

世纪难题——耐药结核

 

结核病（Tuberculosis，简称TB）是结核杆菌（M. tuberculosis）引起的全身性疾病，各个器官都可被累及而以肺结核最为多见。据WHO估算[3]，全球结核潜伏感染人群约17亿，占全人群的1/4左右，全球每年新发结核病患者约1000万。

 

结核病的历史至少可以追溯到新石器时代，数千年来，这种疾病从未在人类的视野中消失，并在很长一段时间里曾被视为死神降临的标志。

 

但很长一段时间里，人们对它的认识仍十分有限。直到1882年，德国医师罗伯特·科赫（Robert Koch）首次分离出结核杆菌，从此结核病病原体大白于天下。1944年，第一个有效抗结核的药物—链霉素（Streptomycin）问世，随后以抗生素为主的抗结核病药物不断出现，进而产生了一种“短程化学疗法”（short-course therapy）的口服方案，包括利福平（rifampin），异烟肼（isonizid）和吡嗪酰胺（pyrazinamide）等药物 [4]。世卫组织在《2019年全球结核病报告》表示 [3]，自2000年以来，该疗法已治愈约5800万结核病患者。

 

眼看这场持续千年的斗争胜利在望，然而，结核杆菌不断进化出的耐药性再次给人类出了难题。

 

耐药性肺结核病需要延长疗程和较昂贵的药物，已经成为很多发展中国家一个严重的公共卫生议题。多重耐药结核病（MDR-TB）是指结核菌同时对两种最有效的一线药物利福平和异烟肼具有耐药性，广泛耐药结核病（XDR-TB）是指在同时对利福平、异烟肼耐药的基础上，还对任意一种氟喹诺酮类药物和三种二线药物（卷曲霉素，卡那霉素和阿米卡星）中的至少一种耐药[5]。MDR-TB患者治疗时间多达1-2年，且副作用发生率高，约45%的患者出现中度或重度的不良反应 [6]。XDR-TB患者目前没有标准的治疗方案，在结核病高负担国家之一的南非，已公布的广泛耐药结核病患者治愈率仅为2%-22% [7, 8]。

 

此外，与治疗药物敏感性结核病相比，治疗一例 MDR-TB 或 XDR-TB 的费用可能高出数千倍。在南非，耐药性结核病消耗了2011年南非2.18亿美元的国家结核病预算的约32％，而该病仅占所有结核病病例的2％ [9]。

 

最近，来自南非威特沃特斯兰德大学艾滋病毒临床研究部的弗朗西斯卡·康拉迪（Francesca Conradie）等人对南非109例耐药结核病患者进行了长达6个月的贝达喹啉-Pretomanid-利奈唑胺组合方案的治疗,评估了方案的安全性和有效性，结果显示约90%的患者疾病消退。新组合方案的副作用主要由利奈唑胺引起的，81%的患者表现为轻度或中度的周围性神经病，48%的患者表现为骨髓抑制，但可通过减少剂量等方式或可使症状减轻。这项新的研究成果《高耐药性肺结核的治疗》（Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis）已于3月5日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）[1]。

 

结核治疗最大的进步之一

 

“这是极其重要的，可能是自1970年代以来结核病治疗的最大进步之一。” 美国约翰斯·霍普金斯大学结核病研究中心主任理查德·蔡森（Richard Chaisson）博士曾在接受采访时这样说。

 

过去20年来，耐药性结核病的治疗一直面临着强副作用、低治愈率和高花费的困境。高毒性和效果差的药物混合物曾使得一半的人听力丧失，每个人都感到恶心和呕吐。而本次研究表明，采取这样一种全口服的治疗方法，只需6个月，治愈率达到90％ [2]。根据路透社从结核病联盟（TB Alliance）获得消息，新方案的费用预计将远低于对广泛耐药结核病的其他更长疗程的费用。

 

结核病联盟主席梅尔文·斯皮格尔曼告诉路透社[2]，“至关重要的是，在全球范围内改善对耐药性发展的监测，并使测试更容易负担和获得。也许，相信我们可以消除耐药性的想法是天真的，但我们可以比历史上做得更好。”

 

参考资料：

 

[1] Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al. Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med. 2020; 382: 893-902. DOI: 10.1056/NEJMoa1901814

 

[2] https://mobile.reuters.com/article/amp/idUSKBN20S02Y?__twitter_impression=true

 

[3] Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization, 2019. https://www .who .int/ tb/ global -report-2019

 

[4] Mitchison D, Davies G. The chemotherapy of tuberculosis: past, present and future. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16: 724-32. DOI: 10.5588/ijtld.12.0083

 

[5] Gandhi NR, Andrews JR, Brust JC, et al. Risk factors for mortality among MDR- and XDR-TB patients in a high HIV prevalence setting. Int J Tuberc Lung Dis. 2012; 16: 90-7. DOI: 10.5588/ijtld.11.0153

 

[6] Nunn AJ, Phillips PPJ, Meredith SK, et al. A trial of a shorter regimen for rifampin-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2019; 380: 1201-13.

 

[7] Gandhi NR, Moll A, Sturm AW, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368: 1575-80. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)69573-1

 

[8] O’Donnell MR, Padayatchi N, Kvasnovsky C, et al. Treatment outcomes for extensively drug-resistant tuberculosis and HIV coinfection. Emerg Infect Dis 2013; 19: 416-24. DOI: 10.3201/eid1903.120998

 

[9] https://www.tballiance.org/why-new-tb-drugs/antimicrobial-resistance

 

文章来源于赛先生