撰文 | 宋宇铮 责编 | 陈晓雪

 

“患者前一天看上去还好好的，甚至在好转，第二天却突然去世了。”

 

自新冠疫情发生以来，类似病情急转直下的案例经常见诸报端，新冠病毒感染者瞬息万变的病情让许多临床经验丰富的医生都倍感挑战。

 

北京协和医院感染内科主任李太生也是其中之一。对于这一全新的疾病，曾参加SARS诊治工作的他从疫情之初便在琢磨影响新冠病毒病死率的几个重要问题：新冠病毒感染者病情加重背后的机制是什么？医生应当通过什么指标预判患者转为重症甚至危重的风险？怎样的早期干预可以降低新冠患者的死亡率？

 

（李太生在武汉同济医院中法新城园区病房通道。图片由受访者提供，下同。）

 

2月7日晚，作为协和医院第二批援鄂国家医疗队的队长，李太生来到了武汉同济医院中法新城院区，与184名协和医护人员一起在此救治 “重中之重” 的新冠患者。在一个多月的时间中，他每天查房，有时亲自插管，详细记录下所有病人的指标数据与临床表现，逐渐认识到新冠病毒对人体的伤害远复杂于此前交手的 SARS，并初步对以上几个问题作出了回答。

 

2020年3月20日，李太生与北京协和感染内科曹纬副主任等同事以“Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection—— a review of immune changes inpatients with viral pneumonia”为题，在《 Emerging Microbes & Infections 》杂志发文，首次探讨了新冠病毒的潜在发病机制。他们根据淋巴细胞计数、凝血指标与炎症指标将病程划分为病毒血症、肺炎和康复/重症三个阶段，其中发病后7-14天的肺炎阶段的发展对患者预后有着重要意义，并建议对有高风险因素的病人尽早使用免疫球蛋白（IVIG）联合低分子肝素治疗 [1]。

 

3月19日，李太生在武汉接受了《知识分子》的连线采访，对论文中重点内容作了详细解读，并向仍奋战在世界各地一线的临床医生给出了自己的建议。

（长期佩戴多层口罩使李太生面部出现明显伤痕。）

 

01 免疫功能受损：炎症风暴+合并感染双风险

 

2003年 “非典” 疫情期间，时年40岁、刚刚凭借 “艾滋病人免疫改变及免疫功能重建” 研究获得中华医学科技进步二等奖的李太生猜测SARS病毒可能会影响机体免疫功能，并最早收集大量患者血液数据证实了SARS患者急性期CD4免疫细胞普遍显著下降。正是利用这样的科学依据，他和同事提出了早期便给予小剂量激素的疗法，使得在北京协和就诊的患者免于遭受股骨头坏死的后遗症 [2]。

 

此次新冠疫情，李太生延续了当年 “关口前移” 的策略。参考此前SARS与MERS疫情经验以及来自前线同行的检测数据，他预判重症新冠感染者身上可能会出现 “炎症风暴” 现象—— 免疫系统在病原菌诱发下，持续大量产生炎症细胞因子，激活免疫细胞并引导其前往感染处，被激活的免疫细胞又会继续产生更多细胞素，形成正反馈循环，而当同一部位聚集过多免疫细胞时便会引起组织充血、发热，进而引起高死亡率的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。为尽早遏制这一反应的发生，同时也避免后期大量使用激素可能造成的免疫系统功能下降与后遗症，李太生提出应当在病人病情加重的早期即给予足量的免疫球蛋白（0.3-0.5g/kg.d）。于此同时，在新冠病毒感染者淋巴细胞计数明显下降，阻碍抗体生成的情况下，注射免疫球蛋白还可以加强患者免疫力，结合覆盖所有可能病原体的抗菌治疗，降低合并细菌、真菌感染的风险。

 

经过讨论后，他的这一想法被纳入1月25日发布的《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎” 诊疗建议方案（V2.0）》，并在1月30日于座谈会上汇报给李克强总理。

 

来到武汉前线后，李太生告诉《知识分子》，他的预判被证明是正确的。“在北京时候，我们收治的十几名病人还没有很明显的炎症细胞因子升高，因此最初提炎症风暴还只是想给大家提个醒。” 然而，他很快发现武汉同济医院中法新城院区收治患者的关键炎症指标（C反应蛋白、白介素-6）升高之严重甚至超出之前的想象，确切证明了 “炎症风暴” 的存在。

 

发生在重症病人身上的合并感染同样来得十分凶险。李太生介绍，北京协和医疗队所在病区许多重症患者最终都是在发病2-3周后，死于气管插管等开创过程中造成的细菌感染，尤其是在前期治疗曾大量使用激素进一步降低患者免疫力的情况下。就在采访当天上午，他们还刚接收了一名已经上了呼吸机、心衰的新冠病人。看了CT片子后，几位感染科医生立刻发现该患者的肺部损伤实际是由严重的细菌感染造成的，且已经出现空洞。因此，李太生特别提醒，“临床医生的经验、基本功非常重要，预判合并菌种感染，提前把抗生素恰当地用上，就能救活很多病人。”

 

与此同时，他也再次强调应用免疫球蛋白的窗口期，即一定是在患者发病7天左右，刚开始发展至肺炎期的时候（淋巴细胞技术持续下降，炎症因子广泛升高），如果等到第三周病人已经插管上机、合并各种细菌真菌感染，那么就很难起到效果。因此，李太生认为，尽管有些评论称免疫球蛋白价格较为昂贵， “比起后期使用各种高级抗生素、甚至上ECMO还是合适的”。他告诉《知识分子》，武汉市其他几家医院的同行们依据其建议对一些指标刚开始加重的患者给予免疫球蛋白后，他们的病情都没有再继续恶化，其中最早的三个病例用药前后的病情进展已于3月21日发表在了《 Open Forum Infectious Diseases 》上 [3]。

 

2月14日，国家卫建委办公厅发布的《新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）》首次推荐使用免疫球蛋白进行治疗，这令他感到欣慰的同时也些许遗憾，因为相关表述 “没能强调关键的 ‘早期、足量’，而是相对保守地写上 ‘危重患者可酌情应用’。”

 

说回我们开篇的问题，炎症风暴和其引起的急性呼吸窘迫综合征，到底是不是如一些专家所言是导致新冠患者迅速恶化并死亡的罪魁祸首呢？谈到这一理论，李太生表示，他赞成重症患者中的确出现了炎症细胞因子广泛升高的现象，但对其引发ARDS造成许多患者死亡仍然不完全认可，因为这与其临床观察不尽相同，也不能排除有些病人的炎症风暴可能是后续细菌感染而非新冠病毒所致，“而且如果危重期按炎症风暴治疗，施加大量的激素去抑制免疫系统，反而可能帮了病毒。”不过，他又补充道，“这是一个科学性问题，还需要更多证据，也许我是错的。”

 

感染新冠病毒是否会造成患者免疫系统的长期缺陷呢？李太生表示，从历史经验来看，2003年非典疫情后，他对病人做了两年多的系统观察，发现轻症、中症的病人一般而言1-2个月后，CD4免疫细胞就能恢复到正常水平，重症也是3-6个月便恢复。但对新冠而言，李太生认为现在去讨论后遗症还太早，据他观察，新冠轻症感染者和重症感染者的细胞亚型改变是不一样的，轻症患者可以完全恢复，而重症患者如何恢复、是否会恢复还尚不明确。

（李太生在查房中与同事讨论患者病情。）

 

02 病程早期即可形成血栓，使器官受损

 

新冠病毒会攻击血管内皮细胞，导致凝血指标发生显著变化，使血液处于高凝状态，乃至发展为全身组织遍布血栓的弥散性血管内凝血（DIC）——这是李太生认为此次北京协和团队在武汉最重要的发现之一，而它来源于查房时出现的 “黑脚丫子”。

 

“医生的战场就在病人床旁。有些疾病的数据和症状，不到现场根本就不会了解，所以我必须亲眼去看病人。能够到现场，就是来武汉最大的价值。” 来到同济医院中法新城院区后，李太生开始发现一些病情还不是很严重，没有上呼吸机的病人出现了脚部发黑发紫的症状。他对此十分好奇，因为这种症状一般只出现在已经休克甚至濒临死亡的病人身上，而眼前的这些病人 “血压还是好的，尿量也不少”。于是，李太生一边和同事们拍下接收的每一名病人的脚部照片，一边迅速查看了他们的D-二聚体（D-dimer）、血小板计数、纤维蛋白原等凝血相关指标，随即发现这些尚不危重的病人血液已经处于高凝状态，并判断如果不及时干预，后期很可能会恶化为弥散性血管内凝血，而它可同时导致多器官损伤、凝血因子消耗后全身性出血倾向的表现，具有极高致死率。

 

担心自己毕竟不是血液科大夫，判断可能有偏差，李太生又拉住了同在武汉支援的北京协和血液科主治大夫张炎，请他拿着这些图像与数据咨询北京协和血液科前主任赵永强，以确认这些表现是否与弥散性血管内凝血相关。在得到对方肯定的答复后，李太生和同事制定了出现高凝时（D-dimer高于正常高值四倍）给予低分子肝素100U Kg/q12h，更重时给予低分子肝素+冻干血浆，疗程3-5天的抗凝治疗方案。“虽然这篇文章是我主写的，但没有血液科教授的帮助，我也是不可能完成的，要非常感谢他们。”提起这位同为中山医学院校友的师兄的帮助，李太生感激地说道。

 

他清楚地记得那一天是2月17日，“从第二天开始使用这一方案后，治疗的感觉就明显不一样了，整个团队也有了更足的信心”，免疫球蛋白与低分子肝素的联合用药显著改善了病区内重症患者的预后。遗憾的是，那些脚已经出现变黑的病人，当时全身各器官内都已遍布了血栓，后来大部分都没能抢救回来。因此，李太生强调，尽早在窗口期开始给药对抗凝治疗同样至关重要。

 

03 给医生的建议：新冠感染不止是肺炎

 

谈到这些天治疗重症患者最大的体会，李太生多次表示，“不能只把新冠感染当成一个肺炎来治疗，而要将其看待为 ‘新冠感染综合征’！” 来武汉以前，李太生在北京协和接触的主要是轻症患者。在武汉，他每天面临的则更多是重症患者。对比轻重症患者的临床表现，李太生发现，淋巴细胞计数、炎症细胞因子、凝血指标的加速变化往往预示着患者病情的加重，且早于呼吸系统症状出现变化，这些应作为判断患者病程重要的标准之一。 “如果医生仅依据呼吸系统变化进行对症治疗，而忽视上述指标的变化，那么便很可能出现患者症状‘突然’加重的现象，再给予相应治疗也都为时已晚。” 李太生说。

 

参考资料

 

[1] Lin, L., Lu,L., Cao, W., & Li, T. (2020). Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection——a review of immune changes in patients with viral pneumonia. Emerging Microbes & Infections, (just-accepted), 1-14.

 

[2] 健康报. (2005). 留法归来向艾滋病SARS挑战的中国人. http://www.ebiotrade.com/newsf/2005-12/2005126100352.htm

 

[3] Cao, W., Liu,X., Bai, T., Fan, H., Hong, K., Song, H., ... & Li, T. (2020, March).High-dose intravenous immunoglobulin as a therapeutic option for deteriorating patients with Coronavirus Disease 2019. In Open Forum Infectious Diseases.

 

[4] 辛迪. (2020). 何先弟：新冠肺炎突转重症，炎症风暴或是重要原因. 医师报. https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6235608