1968年出生的法国科学家Emmanuelle Charpentier与合作者Jennifer Doudna成为历史上第六位和第七位女性诺贝尔化学奖得主。图片：Nobel Media. Ill. Niklas Elmehed.

 

编者按

 

法国科学家 Emmanuelle Charpentier 与合作伙伴 Jennifer Doudna 因发展了基因组编辑技术 CRISPR-Cas9 获得今年的诺贝尔化学奖。鲜为人知的是，在职业生涯的早期，Charpentier 论文发表并不突出。那么，她是如何从寂寂无闻坚持到做出突破性发现的呢？她曾经的同事认为，Charpentier 曾任职的于默奥微生物研究中心和瑞典分子感染医学实验室坚持支持年轻PI，支持原创性研究的努力不可忽视。

 

撰文 | 吴耀文

 

责编 | 陈晓雪

 

在基因编辑技术 CRISPR-Cas9 领域做出杰出贡献的 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna 两位科学家，获得了今年的诺贝尔化学奖，可谓实至名归。Emmanuelle Charpentier 曾经在我目前任职的瑞典于默奥微生物研究中心（Umeå Centre for Microbial Research, UCMR）担任研究组长（principle investigator, PI），她的诺奖工作正是她在于默奥工作期间做出来的，因此我有机会了解到一些关于 Charpentier 获奖背后的故事，有感于诺奖得主的成长之路，借此机会探讨一下人才培养的一些问题。

 

于默奥大学微生物研究中心雏形在2004年形成，2007年正式成立，是一个跨学科的国家级研究中心，以微生物及其宿主为主要研究对象，涉及微生物学、分子生物学、结构生物学、化学、物理、感染医学等领域。2007年于默奥微生物研究中心迎来了另外一个重要发展机遇，彼时瑞典参与了欧洲分子生物学实验室（European Molecular Biology Laboratory, EMBL）的北欧伙伴计划（Nordic EMBL Partnership），开始着手在瑞典各大学遴选优秀项目建立EMBL模式的实验室，在此期间于默奥微生物研究中心脱颖而出。2008年，于默奥大学建立了瑞典分子感染医学实验室（Molecular Infection Medicine Sweden, MIMS），按照欧洲分子生物学实验室的模式面向全球延揽感染生物学方面的青年科学家，给予最长9年的研究资助，5年之后通过国际评估的PI可以继续延长4年的资助，即5+4模式。青年PI可以获得充足的科研经费建立独立的研究组，他们不仅可以通过欧洲分子生物学实验室连接国际科研网络，而且于默奥微生物研究中心为他们提供了世界顶尖的科研环境和设施。Charpentier 正是首批入选的青年PI。

 

Charpentier 于1995年从法国巴斯德研究所获得博士学位后，在纽约做了6年的博士后研究，致力于肺炎链球菌的研究。2002年她来到维也纳大学，开始靠短期资助建立了一个小实验室，因为发表文章不突出，一直不被重视，实验室惨淡经营了7年。虽然如此，她依然想要理解细菌中未知的生物化学过程。

 

2008年 Charpentier 在于默奥建立实验室后，研究开始走上快车道。她与马普感染生物学研究所的分子微生物学家 Jörg Vogel 合作，利用下一代测序技术绘制了化脓性链球菌的转录图谱，并找到了一类新型小RNA，被称作 trans-activating CRISPR RNA（tracrRNA），她与同事发现tracrRNA、CRISPR RNA（crRNA）和Cas9一起作用于入侵的噬菌体DNA，作为化脓性链球菌的一种获得性免疫机制，这项工作于2011年在 Nature 发表 [1]，可以说是找到了打开基因编辑大门的钥匙。

 

随后，她与加州伯克利大学的结构生物学家 Jennifer Doudna 合作，证明了重组Cas9蛋白和体外转录的 tracrRNA 及crRNA可以在体外切割DNA，并且两种RNA可以融合为单一的导向RNA（sgRNA），该研究成果2012年在 Science 发表 [2]，被认为是基因编辑技术具有里程碑意义的研究成果，也是两位科学家获得诺贝尔奖的重要依据。

 

2015年 Charpentier 被我的老东家德国马普学会遴选为柏林马普感染生物学研究所所长，之后她仍然担任于默奥微生物研究中心的访问教授至2017年，并担任于默奥微生物研究中心博士后项目的导师至今。

 

Charpentier 在2019年回于默奥访问时坦言，“当人们问我是什么吸引我来于默奥，我回答于默奥微生物研究中心和瑞典分子感染医学实验室提供了我想要的科研环境：一个创新模式的研究机构，自由的科研环境，鼓励探索高风险课题并给予足够的耐心和容忍失败，对青年科学家和学生的大力支持，世界顶尖的研究和教育环境，一个宽松的科研氛围和一群勇于挑战新科学问题的同事。”

 

应该说，Charpentier 是幸运的，她当初申请瑞典分子感染医学实验室研究组长的时候，其简历在众多竞争者中并不突出，发表文章不够优秀，而且当时并没有太多人对细菌自身的免疫机制感兴趣，所以她提出的课题较冷门有较大风险。但是时任于默奥微生物研究中心主任 Bernt Eric Uhlin 教授认为，应该支持有想法有能力的青年PI探索好奇心驱使的高风险课题，这正是瑞典分子感染医学实验室设立的初衷。她得以获聘和获得足够的研究资源继续追求她的梦想，并最终开花结果。如果当初于默奥因为其简历不够突出，或者因为其课题风险太大而将她拒之门外，划时代的基因编辑技术可能会是另外一种格局。

 

这给了我们一些启示，一是科研人才选拔和评价标准的问题，二是如何培养青年人才的问题。我们再看看欧洲在这方面的一些其它做法，值得一提的是欧洲研究委员会（European Research Council, ERC）。欧洲研究委员会是欧盟的研究基金组织，用以支持全球最顶尖的科学家在欧洲开展前沿的研究，目标是确保欧洲在原创性研究方面的领先地位。欧洲研究委员会给每位科学家提供5年期150-250万欧元的研究经费，而且项目结束后还可以继续申请，其中 ERC Starting Grant 是专门针对杰出青年科学家的项目。欧洲研究委员会对于项目的要求是高风险高回报（high risk, high gain），对项目的评判标准主要看其原创性（groundbreaking）以及项目主持人的学术水平。2007年设立以来，受欧洲研究委员会资助的科学家中已经产生了7位诺贝尔奖、4位菲尔茨奖和5位沃尔夫奖。

 

在我国的科研体系中，很长一段时间人们以 “唯论文、唯职称、唯学历、唯奖项” 即所谓的 “四唯” 为导向，这在很大程度上约束了科研工作者的研究自由，许多人在选题方向上避免探索高风险课题和冷门领域，而倾向容易短期内发论文的所谓热门课题。另外一方面，青年科研工作者过去很难获得足够的科研资源，开展独立的科学研究，当他们 “熬” 到一定资历并掌握一定科研资源后，已经过了科研工作者最具有创造力的黄金阶段。近年来人才 “帽子” 泛滥现象，以及人才评价中的以 “帽” 取人倾向，让一些人失去了对学术本身的追求，这在一定程度上背离了设立人才计划的初衷。这些科研管理体制上的问题在很大程度上导致我国重大原创性的研究成果匮乏。

 

近年来，我国科研管理部门在 “破四唯” 方面开始采取措施，目标是为科研人员营造宽松自由的科研环境。许多研究型高校和科研院所实行了常任轨（tenure track）制度，让青年科研工作者有了更大的成长空间，科研资源分配不合理的问题得以逐步改善。2019年，我国基础研究占R&D经费比重达到了6%，与发达国家的15%以上的水平相比差距仍然较大，但是国家对基础研究的重视在不断提高。通过对科研管理体制的不断改革，建立起一套有效的科研人才选拔、评价和培养体系，相信不远的将来，我们可以产出更多的原创性的科研成果，推动人类文明的进步。

 

同时，我希望 Charpentier 的故事能够激励所有的人，尤其是青年人，保持你的好奇心，不忘你的初心，为自己的梦想而不懈地努力奋斗，无论成就大与小，你都是推动社会进步的力量。

 

相关文献

 

1. Deltcheva, E., et al., CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III. Nature, 2011. 471(7340): p. 602-7.

 

2. Jinek, M., et al., A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science, 2012. 337(6096): p. 816-21.

 

作者简介

 

吴耀文，现任瑞典于默奥大学生物化学教授，于默奥微生物研究中心（UCMR）主任。2010年起担任德国马普分子生理研究所 Otto-Hahn研究组长，2012年起担任马普化学基因组学中心实验室主任，2015年获得 ERC Starting Grant，2019年凭借其在细胞内膜运输和自噬作出创新的分子研究被瑞典皇家科学院授予古斯塔夫森分子生物学奖。