财新传媒
位置:博客 > 知识分子 > 瑞德西韦在美获批上市,官方盖章意味着 “效果好” 吗?

瑞德西韦在美获批上市,官方盖章意味着 “效果好” 吗?

吉利德科学公司生产的瑞德西韦 图源:Reuters

 

撰文丨林正贤

责编丨陈晓雪

 

经过大半年的密集曝光,“瑞德西韦”(Remdesivir)对于很多人来说已是耳熟能详。这种药物曾在体外研究和动物实验上显示出抗新冠病毒的能力,被寄予治疗新冠的希望。然而,其疗效又在数个研究中令人失望。

 

大半年来,瑞德西韦的声誉就像其所属公司吉利德的股价般起伏不定,终于在今年10月22日获得了官方盖章:瑞德西韦正式获美国食品药品管理局(FDA)批准,可用于治疗体重不低于40千克、年龄12岁及以上的需住院的新冠患者,成为首个新冠治疗药物 [1]。

 

消息一出,美国《科学》期刊新闻部10月28日以 “非常、非常糟糕的瑞德西韦,首个FDA批准的新冠药物” 为题发表报道 [2]。文章指出,对于瑞德西韦的价值,许多科学家持怀疑态度,特别是FDA在批准时并未咨询外部专家委员会,也未参考所有瑞德西韦的临床对照试验。而作为批准依据的三个研究中,瑞德西韦也并非总是有效。

 

哈佛医学院医学教授亚伦·凯塞尔海姆(Aaron S. Kesselheim)在接受《纽约时报》采访时指出,人们可能认为FDA批准的药物就意味着效果好,但他和其他研究人员发现,过去十年来获得FDA批准的新药,只有不到三分之一被外界专家认为“有很高的的治疗价值”。

他强调,“重要的是要认识到FDA批准并不能保证就有一定程度的收益(a certain level of benefit)。” [3]

 

1

FDA批准瑞德西韦的三项研究证据

 

根据美国FDA官网,瑞德西韦的批准参考了三个临床试验 [1]。

 

其中最重要的是美国国立过敏和传染病研究所组织的随机双盲安慰剂对照试验(称为Adaptive Covid-19 Treatment Trial,即ACTT-1试验,n=1062)[4],这也是迄今为止结果对瑞德西韦最有利的试验。该研究涉及了轻症、中度和重症患者。其中接受瑞德西韦的患者恢复时间中位数为10天,而对照组为15天。研究的初步结果于4月29日通过新闻发布会发布,最终论文发表于10月8日的《新英格兰医学杂志》。

 

参考的第二个和第三个临床试验,由瑞德西韦的制造商吉利德公司资助。其中第二个临床试验对比了普通治疗和接受瑞德西韦5天或10天的患者的恢复情况(n=584),参与者为症状温和的新冠成年患者 [5]。结果显示,接受5天瑞德西韦的患者恢复显著好于普通治疗的效果,不过,用药10天的人群并没比普通治疗好。该研究发表于9月15日的《美国医学会杂志》。

 

第三个试验对比了瑞德西韦用药5天和10天的重症患者差异(n=397) [6]。结果显示:没有显著差异。研究发表在5月27日的《新英格兰医学杂志》。

 

三项研究中,美国过敏和传染病研究所组织的 ACTT-1 试验的结果最为乐观,显示瑞德西韦或能将康复时间从15天缩短至10天,而另外两个试验则没有安慰剂对照组。

 

但这样的效果足够了吗?对于瑞德西韦获批,美国生物医学高级研究和开发局(Biomedical Advanced Research and Development Authority)前负责人瑞克·布莱特(Rick Bright)表示,该药物确实有些 “边际效益”,不过 “这不是一个达到目标的大胜利。在死亡率方面,甚至住院时间的延长或缩短上,并没有显著的改善”[7]。

 

2

其他瑞德西韦治疗新冠的临床试验

 

瑞德西韦获批上市的另一个意外在于,10月15日,即FDA批准瑞德西韦前一周,世界卫生组织(WHO)刚刚公布了对瑞德西韦不利的新证据。

 

10月15日,WHO 在 MedRxiv 发表了团结试验(the SOLIDARITY trial)的结果[8]。团结试验是 WHO 组织的新冠药物的最大规模试验,涉及全球30个国家超过11000名患者。这项研究测试了瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦与利托那韦混合剂、β干扰素这四类抗病毒药物的新冠治疗效果,结果这些药物全军覆没:包括瑞德西韦在内的这四类药在降低死亡率、缩短住院时长上基本没用。

 

至此,美国密歇根大学安娜堡分校的研究者、传染病药剂师学会主席杰森·波格(Jason Pogue)认为,截至目前的试验并没有显露出瑞德西韦有效的充分证据。“关于瑞德西韦在住院患者中的疗效,问题多于答案。” 波格在接受《科学》杂志采访时表示 [2]。

 

同日,吉利德公司发表声明,质疑WHO的实验设计和结论 [9]。声明称:“(团结试验)试验设计优先考虑广泛使用,导致在试验应用、实施、对照组和患者群体方面存在显著的异质性,因此,不清楚是否能从研究结果中得出任何结论性的结果。”

 

团结试验中抗病毒药物无效的结论并不出人意料。越来越多的研究表明,抗病毒药物对于新冠重症患者作用极其有限。抗病毒药物能阻止病毒复制,但到了重症阶段,脏器损伤、酸中毒等成了关键问题,病毒量不再是主要威胁。

 

10月5日《柳叶刀》上线了一项洛匹那韦–利托那韦对新冠住院患者疗效的大型研究结果 [10],显示这种抗病毒药物并没有给新冠患者带来临床益处。对此,中日友好医院曹彬教授、弗吉尼亚大学医学院佛里德里克·海登(Frederick G Hayden)教授在论文配发的评议中表示,对轻症患者早期使用抗病毒药物是有用的,但对于中重症的新冠住院患者,抗病毒单药治疗可能不够 [11]。

 

今年4月,曹彬与王业明团队在《柳叶刀》公布了在武汉进行的瑞德西韦对重症患者疗效的研究 [12]。这项涉及237名患者的对照试验未发现瑞德西韦的临床益处。

 

需要注意的是,美国FDA批准瑞德西韦用于需要住院的新冠患者,并不只是轻症患者。目前,唯一证明对新冠重症患者有用的药物是地塞米松,对于重症或危重症患者,即使没有抗病毒治疗同时进行,塞米松治疗仍可降低死亡率 [11]。

 

3

瑞德西韦获10亿欧元订单

 

瑞德西韦是核苷类似物,它的结构和病毒遗传信息很像,能以假乱真顶替真的基因片段,进而影响病毒复制。

 

这种原理让瑞德西韦对多种病毒有效,至少在体外和动物实验中如此。瑞德西韦原本的研发用途是抗击埃博拉,但在刚果(金)埃博拉治疗实战中表现不佳,上市遥遥无期。新冠暴发后,在没有特效药的情况下,羟氯喹、干扰素等老药纷纷上场试验。

 

1月31日,《新英格兰医学杂志》对美国第一个新冠病例的报道把瑞德西韦推向高光[13]。据报告,该35岁男性患者在入院第7天(病情第11天)接受了瑞德西韦静脉注射,入院第8天临床症状改善。那时,瑞德西韦在美国仅根据同情用药(compassionate use)使用,即对无药可用、临床试验外的患者提供在研药。

 

尽管中国进行的瑞德西韦试验效果不佳,但凭借美国国立过敏和传染病研究所组织的随机双盲安慰剂对照试验,2020年5月1日,瑞德西韦获得 FDA 紧急使用授权(Emergency Use Authorization,EUA),用于治疗住院的新冠重症成人和儿童患者。在美国总统办公室,吉利德公司CEO当场宣布捐赠150万瓶瑞德西韦,并与政府合作确定在美国国内的分发 [14]。

 

在之后的半年内,希望的种子仍未能总是结出尽如人意的试验结果。

 

《科学》杂志评论文章认为,在 FDA 批准上市这件事上,疫情这个非常时期让吉利德获得了重要优势—— FDA 没有就瑞德西韦的复杂情况咨询一个称为抗菌药物建议委员会(Antimicrobial Drugs Advisory Committee)的外部专家组。

 

8月7日,吉利德向美国FDA提交瑞德西韦新药申请。8月28日,瑞德西韦的FDA紧急使用授权扩大,可治疗所有疑似或实验室确诊的成人或儿童新冠患者。10月22日,瑞德西韦获批为第一个新冠治疗药物。

 

需要说明的是,FDA决策时并没有义务咨询抗菌药物建议委员会,但该委员会主席、传染病专家林德赛·贝登(Lindsey Baden)认为,鉴于用作决策的瑞德西韦数据并不完美,以及临床需求紧急,这 “更有理由去进行公开讨论”。[2]

 

批评人士指出,新药上市将影响未来市场走向。委员会成员之一、加州大学洛杉矶分校的HIV/AIDS科学家大卫·哈迪(David Hardy)惊讶于政府越过了外部咨询,“这为第一个抗新冠病毒药物设置了标准”,“当要给制药公司市场独占权,这是非常、非常重要的事情。” [2]

 

10月22日瑞德西韦获批的消息公布后,吉利德的股价在盘后交易中上涨3.8% [15]。

 

今年4月,曹彬与王业明团队瑞德西韦对重症治疗无效的研究公布后,《知识分子》曾采访德泰迈医药科技有限公司创始人和董事长李浩。李浩当时表示,即使后续瑞德西韦的临床试验试验全部无效,对制药这个行当来说,也是正常的,因为平均来说,药物成功上市的概率本来就不高。[16]

 

如此看来,瑞德西韦作为搁浅在研药快速上市真的非常幸运。

 

当然,更为幸运的也许是吉利德公司。当瑞德西韦不再作为捐赠品和试验赞助,其对发达国家政府的定价为单瓶390美元,一个五天的疗程需2340美元 [17]。不过,据美国医学媒体STAT报道,美国有商业保险的患者将被收取更高的费用,单瓶520美元,五天疗程3120美元。STAT的报道还透露,美国政府预计将花数十亿美元购买瑞德西韦 [18]。而在WHO公布团结试验结果之前,欧盟已与吉利德在10月8日签下了10亿欧元大单 [19]。

 

 参考文献

[1]FDA Approves First Treatment for COVID-19

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-covid-19

[2] The ‘very, very bad look’ of remdesivir, the first FDA-approved COVID-19 drug.

https://www.sciencemag.org/news/2020/10/very-very-bad-look-remdesivir-first-fda-approved-covid-19-drug

[3]Gilead’s Covid-19 Drug Is Mediocre. It Will Be a Blockbuster Anyway.

https://www.nytimes.com/2020/10/29/health/covid-remdesivir-gilead.html

[4]Beigel et al., Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

[5]Spinner et al., Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Sep 15;324(11):1048-1057.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32821939/

[6]Goldman et al., Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. The New England Journal of Medicine. DOI: 10.1056/NEJMoa2015301

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32459919/

[7] Remdesivir becomes first Covid-19 treatment to receive FDA approval. https://edition.cnn.com/2020/10/22/health/remdesivir-fda-approved-covid-19/index.html

[8] WHO Solidarity trial consortium. Repurposed antiviral drugs for COVID-19–interim WHO SOLIDARITY trial results.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.15.20209817v1.full.pdf

[9]Gilead Sciences Statement on the Solidarity Trial.

https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-solidarity-trial

[10]RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2020; published online Oct 5. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)32013-4.

[11]Cao & Hayden, Antiviral monotherapy for hospitalised patients with COVID-19 is not enough. Lancet,(2020) Volume 396, ISSUE 10259, P1310-1311

[12]Wang et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.Lancet. 2020; 395: 1569-1578

[13] Holshue et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. The New England Journal of Medicine. 2020; 382:929-936. DOI: 10.1056/NEJMoa2001191

[14]Remarks by President Trump in Announcement on Remdesivir

https://www.whitehouse.gov/briefings-statements/remarks-president-trump-announcement-remdesivir/

[15]FDA Approves Remdesivir For Covid-19 Treatment

https://www.forbes.com/sites/rachelsandler/2020/10/22/fda-approves-remdesivir-for-covid-19-treatment/?sh=1b2d331863c8

[16]瑞德西韦治疗新冠被曝无效,“人民的希望”破灭了吗?http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/8850.html

[17]An Open Letter from Daniel O’Day, Chairman & CEO, Gilead Sciences. https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/6/an-open-letter-from-daniel-oday-chairman--ceo-gilead-sciences

[18]Gilead faces pressure to relinquish valuable FDA voucher awarded with remdesivir approval.

https://www.statnews.com/pharmalot/2020/11/02/gilead-fda-voucher-remdesivir/

[19] EU urged to review remdesivir supply deal after COVID-19 trial results. https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-remdesivir-eu-idUSKBN2712AG

 



推荐 0