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王立铭:有了疫苗,世界就会好么?

导 读
 
这本书的思想是崇尚简朴生活,热爱大自然的风光,内容丰厚,意义深远,语言生动,意境深邃,就像是个智慧的老人,闪现哲理灵光,又有高山流水那样的境界。
 
新冠疫苗上市了,我什么时候能打?不同的疫苗效果如何?打了疫苗,世界是不是很快就可以恢复正常了?在今天的 “生命科学·巡山报告”中,“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭将带来关于新冠疫苗的系统介绍,以及未来新冠疫情走势的分析和讨论。
 
撰文|王立铭
 
大家好,我是王立铭。2021年2月6日,生命科学·巡山报告又和各位见面了。
 
过去这段时间,有很多朋友在持续追问,希望我能聊聊新冠疫苗的话题。大家不光关心不同国家不同技术路线的疫苗到底有什么差异,也关心疫苗什么时候能广泛推广,还关心有了疫苗,新冠疫情会呈现出什么新趋势。恰好刚刚过去的这个月里,新冠疫苗开发领域的大量新进展扎堆出现,我特别关注的几个疫苗也有了更多消息,可以展开分析了。
 
所以,在这期巡山报告里,我就来系统地讨论下疫苗这个话题。
 
1 当下的疫苗开发格局梳理
 
我们首先来看看全局。
 
根据纽约时报的统计,截止2021年2月5日,全球范围内一共有超过150种新冠疫苗进入动物或人体临床试验阶段,其中67种疫苗进入人体临床试验。在这些疫苗当中,已经在不同国家和地区被批准进入临床应用、或者已经发布了三期人体临床试验数据,预计很快将开展大规模使用的疫苗,一共有12支。[1]
 
也就是说,在未来这几个月甚至更长时间里,人类世界能够依仗的新冠疫苗,主要就是这12支。
 
按照疫苗开发的技术路线来分,这12支疫苗可以分成四个类别:
 
1
 
首先是4支灭活疫苗。这里面包括我们中国人非常熟悉的三支由中国企业开发的灭活疫苗,分别来自科兴生物(Sinovac),国药集团(Sinopharm)中国生物北京和武汉生物制品研究所三家机构。另外还有一个是由印度巴拉特公司(Bharat Biotech)开发的,已经开始在印度国内使用。我想你肯定听说过,灭活疫苗是一种比较传统的疫苗开发路线。简单来说就是在实验室和工厂里大规模培养病毒,然后使用化学物质或加热破坏病毒的活性,然后再添加一些能够增强免疫反应的化学物质(学名叫做佐剂),最终制成了成品疫苗。
 
剩下的8支疫苗,技术路线不同,但思路上有点像。它们都是通过某种方式,将新冠病毒表面的刺突蛋白(Spike或者简称S蛋白),送入人体当中,用它训练和激活人体的免疫系统,对抗未来可能入侵的新冠病毒。我们知道新冠病毒最重要的特征就是病毒颗粒表面一根根长长的凸起,这些凸起就是刺突蛋白形成的。病毒靠它识别和进入人体细胞,而人体免疫系统也主要是靠攻击它来消灭病毒。所以把刺突蛋白送入人体,等于是提前把病毒的通缉令和证件照先给人体免疫系统看了,这样真有病毒入侵免疫系统就能第一时间识别和消灭。
 
2
 
其中2支是重组蛋白疫苗。分别由美国的诺瓦瓦克斯公司(Novavax)和俄罗斯的国家病毒学和生物技术研究所(Vector)开发。这个技术相对好理解一点,就是直接在实验室和工厂里利用基因工程的技术,大量制造刺突蛋白,注射到人体当中。这条技术路线相对已经比较成熟了,比如说我们日常接种的乙肝疫苗就是一款重组蛋白疫苗。和灭活疫苗类似,重组蛋白疫苗一般也需要佐剂的帮助,来提高免疫反应的强度。
 
3
 
还有4支是腺病毒载体疫苗。分别由中国康希诺公司(CanSino)、美国强生公司(Johnson & Johnson)、英国阿斯利康公司(AstraZeneca)、以及俄罗斯加马利亚研究所(Gamaleya)开发。这种疫苗开发路线需要稍微再多解释几句。腺病毒是一类常见病毒,人的普通感冒很多就是腺病毒引起的。它们也是科学上研究得非常透彻的一类病毒。科学家们意识到,可以改造腺病毒,把负责生产新冠病毒刺突蛋白的基因放进去,然后直接把活的腺病毒注射到人体。这些病毒进入人体之后可以感染一部分人体细胞,指挥这些人体细胞生产刺突蛋白。这样干脆省略了在工厂里生产刺突蛋白的步骤,直接把人体变成疫苗生产车间。
 
4
 
最后2支是核酸疫苗,或者叫RNA疫苗。分别由美国的莫得纳(Moderna)公司和德国BioNTech公司开发,后者的开发过程中美国辉瑞(Pfizer)也有深度参与,所以也经常被人们叫做辉瑞疫苗。这两支疫苗可能是最近曝光度最高、争议也最多的疫苗了。简单来说,这条技术路线就是制造出大量的、编码刺突蛋白的RNA分子,用脂纳米颗粒包裹起来,直接注射到人体中。这些脂纳米颗粒由脂肪分子组成的,是直径几十纳米的空心圆球,可以和人体细胞融合,把RNA分子释放进入细胞,指挥人体细胞生产刺突蛋白。这条技术路线相对而言是最新的,在新冠疫情之前,人类还没有将任何一款核酸疫苗推进到三期临床。顺便说一句,中国的复星医药参与了BioNTech疫苗在大中华区的开发,也有希望在近期把这支疫苗引入中国大陆。
 
当然了,这里我只是特别粗略的介绍一下背景。真要系统解释这12支疫苗的异同,不可避免的要涉及大量的技术细节。我可不想把咱们的巡山报告变成文献综述,因此还是算了。
 
这里只说一件事:伴随着这十几支疫苗陆续披露临床试验结果,我知道,最近有很多朋友热衷于横向比较各种新冠疫苗的数据,试图从中推导出谁优谁劣的结论来。但是我得提醒你一句,这种横向比较在大多数时候意义是很有限的。
 
原因倒也简单,虽然说疫苗的三期临床试验的基本逻辑是一致的,无非就是把志愿者分成疫苗组和对照组,然后比较两组的新冠感染率。但是每家的临床试验都有一些独特的细节,实际上很难做到头对头比较。两个临床试验的志愿者平均年龄不一样,可能结果就会有差异——因为一般来说年龄越大,疫苗的保护作用会越低。两个临床试验的持续观察时间不一样,可能结果也会有差异——因为可能疫苗需要一段时间才会真正起作用,或者过一段时间效果还会慢慢衰退。再比如说,到底出现了什么症状需要做核酸检测,是去检测机构让医护人员采样还是自己采样,可能也会对疫苗的有效率计算产生影响。
 
但是如果抛开这些细节的比较,整体来看这12支疫苗的开发历程,其实也有一些非常有意思的东西值得聊聊。
 
我用三个 “史无前例” 来做个总结吧。
 
第一,在新冠的压力下,人类对自身能力储备的挖掘深度是史无前例的。
 
这当然是个大好事。面对疫情压力,各个国家、各个研究机构和医药公司,都在拼了老命挖掘自己在病毒科学、在疫苗开发方面的能力积累,试图找到一条适合自身的疫苗开发路线。
 
举几个例子吧。比如说,刚才咱们提到四支腺病毒载体疫苗,分别来自中国康希诺公司(CanSino)、美国强生公司(Johnson & Johnson)、英国阿斯利康公司(AstraZeneca)、以及俄罗斯加马利亚研究所(Gamaleya)。为什么是这四家机构在努力推进这条技术路线,道理也很简单。这四家在新冠疫情之前,就已经在利用各自的腺病毒载体技术开发其他疫苗,比如埃博拉疫苗、流感疫苗、寨卡病毒疫苗等等。康希诺公司的埃博拉疫苗在2017年被中国药监局批准上市 [2],强生公司的埃博拉疫苗也在2020年夏天被欧洲药监局批准上市 [3]。新冠疫苗开发不过是旧瓶装新酒而已。
 
还有,这次主导核酸疫苗开发的最重要力量之一,德国BioNTech公司,在疫情之前最重要的商业目标,其实是开发针对癌症的治疗性疫苗。这是一个近年来非常火热的研究领域,技术细节比较复杂,我就不展开了。但核心意思是,这家公司为了开发针对癌症的治疗性核酸疫苗,做了大量的技术准备,包括如何设计核酸序列、如何大规模生产RNA分子、如何把RNA分子包装和保护起来做成疫苗,等等等等——而这些技术在开发新冠疫苗的时候都理所当然的派上了用场。而另一家主导核酸疫苗开发的Moderna公司,其实也早在2017年就已经开始介入冠状病毒疫苗开发——只是当时它们的目标还是MERS病毒。
 
再比如说,为什么不管是重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、还是核酸疫苗,都不约而同的选择了新冠病毒的刺突蛋白呢?这其实和人类在研究其他冠状病毒时的知识积累是分不开的。人们很早就已经意识到,人体免疫系统识别SARS病毒的主要位置,就是病毒颗粒表面的刺突蛋白。而专门识别刺突蛋白的抗体,也对阻止SARS入侵有最强烈的效果 [4]。
 
还有,这次有好几支疫苗,包括Novavax公司的重组蛋白疫苗、强生公司的腺病毒载疫苗,还有两家核酸疫苗,都不约而同的对新冠病毒的刺突蛋白进行了一些微小的修改,替换了其中两个氨基酸,而不是直接用“原汁原味”的新冠刺突蛋白。这种被称为S-2P的修改,是为了提高刺突蛋白结构的稳定性,让它在人体环境中长期维持在天然的有活性的状态,能有效模拟天然新冠病毒颗粒侵染时的真实情况,从而刺激人体免疫系统产生更有效的免疫反应。而这种修改的灵感来源,是科学家们在2017年在研究MERS病毒时的发现 [5]。
 
所以你看,人们常说“功不唐捐”,这句话对于科学进步和疫苗开发也是同样成立的。很多时候我们会觉得基础研究看不到什么实实在在的价值——比如SARS病毒都已经消失了还研究它干嘛呢?但直到下次危机真正到来的时候,你都没法预测到底哪些知识和能力积累是生死攸关的!
 
第二,在新冠的压力下,各种疫苗新技术的应用速度是史无前例的。
 
这当然也是一件好事。针对很多种人类世界的流行病,我们都已经开发出了相当成熟和可靠的疫苗。当然了,这些疫苗绝大多数都是在过去100年间,利用传统技术开发出来的,包括脊灰疫苗和麻疹疫苗这样的减毒活疫苗,百白破疫苗和流感疫苗这样的灭活疫苗。当然还有白喉疫苗和破伤风疫苗,则属于毒素疫苗。这些疫苗已经应用多年,安全性和有效性都有很好的保证,而且价格低廉。但是这些疫苗有一个共同的问题就是开发周期很长,动辄需要几年、几十年。
 
可以想象,在太平岁月,对于这些已经有现成疫苗的疾病来说,人们去开发全新疫苗的动力就不是很大了——毕竟一个东西没坏的时候就没必要去特意修它。就算有什么新技术理论上能把疫苗做得更好,大家往往也没有足够的动力去快速推进。但一旦全新病原体入侵人类世界,传统的疫苗技术又往往跟不上趟。
 
也恰恰因为这个原因,在新冠的压力下,各种疫苗新技术终于有了一个被快速检验、快速应用的场景。刚才咱们说的像腺病毒载体疫苗、核酸疫苗的技术路线就是这样,在短短一年内完成了从设计开发到人体测试、再到大规模推广的所有步骤。如果这些技术路线在大规模应用中也证明了自己的安全性和可靠性,那我们可以预测,未来会有大量的老疫苗被升级换代,会有大量的新疫苗直接用上这些新技术路线来开发。
 
再举一个更细节一点的例子吧。刚才咱们说过,不管是灭活疫苗还是重组蛋白疫苗,往往需要添加一些增强免疫反应的佐剂,才能获得比较理想的效果。传统上使用的佐剂,主要就是以氢氧化铝或铝盐为主要成分的所谓铝佐剂。它已经广泛使用了半个多世纪时间,安全性很好,但是效果只能说是差强人意。但还是那句话,在太平日子里,大家盯着佐剂更新换代的动力也不是那么强。
 
但是新冠疫情改变了这一切。为了开发出更好的新冠疫苗,各种新一代佐剂找到了广阔的用武之地。比如说刚才咱们讲到的Novavax公司的重组蛋白疫苗,就用上了自家独门绝技、从未正式上市的佐剂,Matrix-M,它的主要成分是皂荚树皮里提取的化学物质 [6]。从Novavax公司公布的人体1-2期临床试验数据看,在这款新佐剂的帮助下,Novavax疫苗激发的免疫反应可能是当前所有新冠疫苗中最强的一个 [7]。除此之外,美国Dynavax公司开发的另一款新佐剂,CpG1018,也已经被用于新冠疫苗的开发 [8]。
 
历史上看,惨烈的战争推动了人类科技水平的快速提高;也许在新冠疫情的洗礼之后,人类疫苗开发的整体水平会上一个新台阶。
 
第三,在新冠的压力下,监管部门对疫苗开发的宽容度也是史无前例的。
 
这个可就不知道算好事还是坏事了,可能得说一句喜忧参半吧。我们知道,各国医药监管部门是新疫苗人体临床试验的监督者、也是新疫苗上市前最后的把关人。在太平岁月里,它们往往扮演着踩刹车的角色,要求疫苗开发者要尽可能地小心谨慎,要尽可能地守住安全底线,不能把有害的疫苗推向市场。
 
但是在新冠压力下,各国药监局都不得不转变了心态,给疫苗开发开了许多绿灯、抄了不少近路——英文所谓 “cut some corners”。
 
我们先举几个极端的例子吧。
 
比如说俄罗斯至今已经批准了两支新冠疫苗,一支是腺病毒载体疫苗,一支是重组蛋白疫苗。前者在2020年8月就得到了俄罗斯监管机构的上市批准——要知道那个时候这款疫苗根本还没有开始人体三期临床试验,仅仅完成了几十个人的小规模1/2期临床试验 [9]。换句话说,在疫苗被监管机构批准的时候,我们仅仅知道它能够在很小规模的人群当中诱导出一些免疫反应,到底能不能保护人体免受新冠入侵,在大规模应用的时候会不会有什么安全风险,一概不得而知。实际上就连当时发表的1/2期临床数据,也引发了不少科学家同行的怀疑,觉得有些数据有造假嫌疑 [10]。至于俄罗斯的那一款重组蛋白疫苗,在2020年10月就被正式批准,但至今一点临床试验的数据都没有公布 [11]。
 
印度布拉特研究所开发的灭活疫苗也有类似的问题。面对外界质疑,印度监管机构负责人甚至说出了这款疫苗 “110%安全” 的昏话 [12]。
 
欧美的疫苗开发过程中也不是没有乌龙。在两款核酸疫苗的开发过程里,美国药监局破例允许两家公司在尚未完成动物试验的时候就开始人体临床试验 [13]。换句话说,在第一针核酸疫苗被注射到人体的时候,开发者们还没有足够的证据证明这款疫苗对实验动物来说是安全和有效的——有一点拿人当小白鼠的嫌疑了。当然,事后诸葛亮的说,这次冒险的结果还是不错的,两家公司先上车再补票,动物试验后面还是老老实实做了 [14],而且两款疫苗也因此得以以史无前例的速度推进到大规模应用阶段。但和刚才咱们讲到的俄罗斯和印度疫苗的问题类似,这种开发路径是非常激进和冒险的。
 
一般来说,一款新疫苗在设计生产完成后,需要经过动物试验,证明其安全有效,才能进入1-2-3期人体临床试验。先做1/2期,在几十到几百人的群体中测试其安全性,确认它能够刺激人体免疫反应;然后做3期,到成千上万的人群中检测它是否确实阻止了病毒感染、保护了人体免于患病。不管是跳过动物试验直接做人,还是跳过3期临床直接批准上市,潜在的安全风险都是巨大的。
 
咱们国内企业开发的几款疫苗,也不能说就没有类似的问题。比如国药集团的一款灭活疫苗已经获得多个国家的批准,但至今国药集团仍然没有公布详细的3期临床试验结果,仅仅公布了一个79%的有效率数字,临床试验的很多细节,比如接种人群的规模、安全性数据如何、疫苗有效率如何计算等等,都尚未公开 [15]。科兴生物开发的灭活疫苗披露的信息要更加丰富,但以科兴疫苗在巴西完成的临床试验为例,公布的有效率为50.38%,刚刚超过世界卫生组织对新冠疫苗有效率的最低要求(50%) [16]。但计算方法却和其他新冠疫苗的有效率计算方法不同,也因此引发了一些质疑和争议 [17]。我得强调一下,临床研究数据的公开透明不仅仅能够帮助疫苗在公众当中建立信心,帮助疫苗的大规模推广;它也能够帮助其他研究者学习借鉴,更开发更好的疫苗,或者彼此进行配合。
 
当然,我必须得说,尽管存在这样那样的争议和怀疑,目前已经批准上市或者即将批准上市的这些疫苗,整体上还是比较安全的,也应该能对新冠病毒提供一定程度的保护作用。但从长远看,面对流行病的巨大压力,监管机构如何平衡未知的健康风险和巨大的社会需求,可能是一个我们必须正视和加以规范的问题。
 
否则很难说,我们下一次冒进之后,还会不会有这么幸运。
 
2 有了疫苗,然后呢?
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好了,说到这里,你应该对目前新冠疫苗的开发格局有一个大概的认知了。总的来说还是很值得乐观的。面对百年一见的巨大公共卫生威胁,在生物医学最新进步的支持下,在各国监管机构的协助下,全人类迸发出了惊人的战斗力。短短一年内,12支疫苗已经推进到了大规模应用阶段,数千万人已经接种了疫苗。这个速度也真的是史无前例。
 
说到这,我们就可以追问题目里那个问题了:疫苗有了,世界就会好么?
 
我得提醒你一句,这个问题真的比你预想得要复杂。如果非要简单回答的话,我的看法是,世界会好,但大概率不是你期待的那种好法。想要疫苗用下去,很快人类就能够彻底结束新冠疫情,甚至彻底消灭新冠病毒,回归新冠之前我们习惯的那种生活方式,这个期待大概率是不切实际的。为什么这么说呢?
 
我们先来看看新冠疫苗到底起到的是什么作用。
 
在这12支疫苗当中,目前公认效果最好、接种范围最广的,是那两支核酸疫苗。在2020年12月份公布的3期人体临床试验结果中,BioNTech公司和Moderna公司的疫苗,在完成两针接种之后,都记录到了95%左右的有效率,而且几乎能够完全预防重症的发生 [18,19]。按照这个结果,这两款疫苗如果能够得到广泛使用,新冠疫情会得到非常显著的遏制。
 
而且这一点也确实在真实场景中得到了进一步的验证。
 
两款疫苗都已经被批准在北美和欧洲的大多数国家使用。特别是在不到一千万人口的小国以色列,两款疫苗加起来已经接种了超过500万次,而且这个数字还在以每天十几万针的速度增长 [20]。这么推测的话,以色列已经有相当比例的人口获得了疫苗的保护,也应该能够在几个月内完成全面的疫苗接种。这个普及程度远远超过世界上任何其他国家。
 
因此在当下,以色列就成了全世界独一无二的、可以在真实场景里观察疫苗效果的国家——而人们也确确实实看到了疫苗的作用。比如说在2020年1月中,以色列研究者们追踪了20万名60岁以上的老人,发现在接种第一针核酸疫苗2周之后,在接种第二针疫苗之前,这些老人的新冠病毒核酸检测阳性率就下降了33% [21]。到了1月底,另一项大规模分析表明,接种两针疫苗之后,以色列人换上新冠肺炎的可能性下降了92% [22]。这些研究的分析方法和临床试验中的分析方法并不一致,真实世界研究肯定也不如临床试验设计的那么严谨,但核酸疫苗能够提供充足的保护,这一点看起来是值得信赖的。
 
要这么说的话,如果把以色列的成功路径放大到全世界,人类控制甚至消灭新冠岂不就是指日可待了么?
 
可真实世界远比这个复杂。至少有下面几个因素,为人类对抗新冠的前景蒙上了一层阴影。
 
第一个因素是,新冠疫苗能够显著降低疾病严重性,但很可能无法阻挡病毒传播。
 
这句话听起来似乎有点反常识。我们接种疫苗不就是为了保护自己免受病毒的感染么?
 
没错,一般来说疫苗的作用就是如此。但在新冠疫苗的案例里,这一点就不一定成立了。
 
我们还是拿两个最吸引眼球的核酸疫苗来做个例子。刚才我们说过,这两个疫苗在3期临床试验中,有效率都达到了95%左右的惊人水平。但是这个有效率的定义其实是很有意思的。简单说起来是这样,在临床试验中,健康的志愿者被随机分成疫苗组和对照组,前者接受疫苗接种,后者接种的则是生理盐水。在接种后的一段时间里(BioNTech疫苗是追踪了1个半月左右,Moderna疫苗则是追踪了2个半月左右),如果志愿者发现自己出现了包括发烧、咳嗽、呼吸急促、肌肉疼痛、腹泻在内的新冠典型症状之一,就需要和研究机构报告,然后前往指定机构或者通过自行采样的方式,做新冠核酸检测。如果核酸检测阳性,就被记录为一个新冠肺炎病例。在观察期结束后,研究者们分析两组志愿者当中新冠肺炎的发病率,从中计算出疫苗的有效率。
 
比如说BioNTech的疫苗,在观察期内,18198个接种了疫苗的人中有8人出现新冠症状并确认核酸阳性,而在18325个接种了生理盐水的人里则有162人。由此得到疫苗有效率95%。计算公式如下:(162/18325-8/18198)/(162/18325)=95.0%。Moderna疫苗的计算方法是一样的。
 
这个计算方法本身没有问题,既然疫苗的首要作用是遏制疫情,挽救人的健康和生命,那能让出现新冠症状的人数量降低,当然就是起到了保护作用。但是从逻辑上说,这种统计方法没办法区分疫苗到底是阻止了新冠病毒的感染、还是仅仅减轻了新冠肺炎的症状。毕竟核酸检测是在出现症状之后才开展的。
 
对于个人来说,这两种情形其实差别不大:反正不会生病,到底有没有感染病毒也无关紧要了。但是对于疫情防控来说,这差别可就太大了。如果疫苗能够阻止新冠病毒感染,那么只要社会中有足够多的人接种了疫苗,就能够形成所谓的 “群体免疫”,彻底遏制疫情传播。但如果疫苗仅仅是减轻疾病症状,那么接种了疫苗的人仍然随时有可能会成为无症状感染者,有可能在不知不觉中将病毒扩散出去。要知道疫苗的保护作用无论如何达不到100%,总有一定比例的人接种了也没有用,或者因为年龄原因,身体原因,工作原因无法接种。甚至可以说,在疫苗广泛应用之后这些人反而变得更脆弱了,因为病毒传播源更难被识别出来了!
 
目前已经公开细节的三期临床试验中,只有阿斯利康公司的腺病毒载体疫苗在这方面做了点探索,结果是让人沮丧的。这个临床试验的设计与众不同,除了要求志愿者们监测和上报自身健康情况外,研究者们还对他们进行了每周一次的咽拭子核酸检测。这样一来也能了解无症状感染者的情况。根据这项研究的数据,如果参照两款核酸疫苗的分析方法,那么阿斯利康疫苗的有效率达到了62.1%或者70%(取决于接种剂量),还是很不错的。但如果只看无症状感染者的情况,这款疫苗的有效率骤降到27.3%,低到了没有什么实际意义的水平。 [23]
 
换句话说,阿斯利康疫苗能够有效地减轻新冠肺炎症状,但几乎无法阻止新冠病毒的感染和传播。我们没有理由认为这款疫苗有什么特别不好的地方,无非是用了更精细的测量方法而已。也就是说,我们几乎可以肯定,目前市场上所有的新冠疫苗,应该都无法阻止病毒的感染和传播,无法从人类世界中清除病毒。
 
第二个因素是,病毒在持续变异,疫苗的作用可能会快速衰减。
 
当然了,如果说新冠疫苗能够把新冠病毒的危害大大降低,降低到季节性流感甚至是普通感冒的水平,说实话这个病毒是不是还在人类世界持续传播其实也不是什么大问题了。几乎所有人都会反复患上普通感冒,但无非也就是鼻涕咳嗽几天就能好,我们也不太会因为感冒影响正常生活。
 
但是我们对于新冠病毒绝不能如此掉以轻心。原因很简单,这种刚刚出现在人类世界没多久的病毒,还有太多的生物学特性我们并不了解。在长期传播的过程中,它会不会积累什么基因变异,让它逃逸疫苗的识别,重新恢复巨大的破坏力,甚至因此获得更大的破坏力,都是我们还无法预测的问题。
 
这个倾向已经出现。你可能在新闻上看到了,最近一段时间在南非(B.1.351)和巴西(P.1)分别发现的新冠病毒新毒株,都携带一个名叫E484K的新的基因变异。这个基因变异恰好出现在新冠病毒刺突蛋白上,而且正好是在刺突蛋白负责识别和结合人体细胞的所谓 “受体结合区域”上。 [24]
 
我们刚刚说到,刺突蛋白是人体免疫系统识别和攻击新冠病毒最核心的位置;新冠疫苗也是拿这个蛋白当通缉令,训练人体免疫系统的。现在好了,敌人的模样变了,再对照原来的通缉令,免疫系统可能就抓不到人了!换句话说,新冠疫苗还没来得及全球大规模推广,就已经出现了失效的风险。
 
这种风险也已经得到了多方面证据的支持。比如说研究者们发现,接种了核酸疫苗的人体内确实被激发出了大量能够识别新冠病毒、阻止新冠病毒感染细胞的所谓中和抗体。但这些中和抗体对携带E484K等基因变异的新冠病毒变体,中和效果下降了6倍多 [25]。
 
更直接的证据来自疫苗的临床试验结果。以2021年1月底刚刚结束的、Novavax重组蛋白疫苗临床试验为例。这款疫苗对原始新冠病毒的有效率达到相当惊艳的95.6%,但是对于在南非流行的、携带E484K突变的病毒株来说,有效率骤降到不到60%!还有,在南非,研究者们也观察到了相当比例的新冠肺炎康复者能够再次被新的病毒株感染。 [26]
 
也就是说,疫苗还没有广泛使用,能够逃逸疫苗保护作用的病毒就已经开始流行了。可想而知,等到疫苗大规模使用之后,类似的病毒变异只会越来越多、越来越频繁——这是非常简单的自然选择的原理,就像抗生素滥用会筛选出能够抵抗抗生素的耐药细菌一样。
 
哦对了,就在2021年2月初,中国科学家发表了一个小规模研究发现,接种了国药集团的灭活疫苗,以及国内智飞生物的一款仍在开发中的重组蛋白疫苗的志愿者,体内的新冠抗体似乎对南非突变株的识别能力还不错,下降程度很低 [27]。这项研究倒是给了我们一些颇为意外的希望。当然,这个研究结果该如何解释,这两款疫苗在人体临床试验中对南非突变株有没有提供充分的保护,还需要进一步的证据才行。
 
当然了,好消息是重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗,核酸疫苗的更新换代速度是很快的。从原理上说只需要对生产刺突蛋白的基因序列进行相应的改动,就能够应对全新出现的病毒变异。从新闻上看,几家研发核酸疫苗和重组蛋白疫苗的公司已经在着手做这件事了。打个比方,小偷整容无所谓,只要通缉令上的照片能随时更新就好。几家公司也已经表示计划在开发升级版的疫苗。但是无论如何,想要毕其功于一役,快速遏制新冠疫情,大概是很难实现的了。原本期待的歼灭战打成了消耗战,新冠疫苗和新冠病毒之间的较量,大概要长久地持续下去了。
 
第三个因素是,现有疫苗的不同特点,可能会对大范围推广构成挑战。
 
刚刚咱们说过,考虑到临床实验设计的细节差别,简单粗暴的横向比较不同疫苗的数据其实不是特别靠谱。但话说回来,不同疫苗的特性,可能确实会影响这些疫苗各自的适用范围。简单一句话,目前似乎没有能够适应所有应用场景的疫苗。
 
举几个例子。比如我们反复讨论的两款核酸疫苗,生产相对容易,有效率很高,安全性也不错。当然,我猜你可能从新闻上经常会看到疫苗接种后出现严重过敏反应、面瘫、甚至死亡的故事。但是你可能得留神媒体的报道是不是会有选择性和倾向性——毕竟狗咬人不是新闻,人咬狗才是。在2021年1月底,美国疾控通过追踪2200万核酸疫苗接种者的信息,认为疫苗整体安全性没有问题 [28]。
 
但是与此同时,这两款疫苗的不良反应确实也比较常见,比如注射部位的剧烈疼痛、头痛、发烧、浑身疲劳等等。对于有过敏史的人、以及基础身体状况不太好的人,还有年老体弱的人来说,还是会有一点点挑战。还有,核酸疫苗的运输和保存都有比较苛刻的条件。BioNTech的疫苗需要零下70度的保存条件,Moderna的疫苗也需要在零下20度保存运输。这对疫苗的运输和使用构成了巨大的挑战。要知道即便是发达国家,基层医疗机构往往也是没有超低温冰箱配备的,更不要说亚非拉广大的不发达国家了。
 
那有没有不良反应更少,保存条件更宽松的疫苗呢?也有,比如腺病毒载体疫苗就是,它们一般可以在冷藏条件下(5摄氏度左右)存储几个月时间。但是腺病毒载体疫苗也有它自己的问题。特别是所谓“免疫预存”问题。我们知道腺病毒载体疫苗本质上就是经过了基因改造的、活的腺病毒。但腺病毒本身是人类世界里一类非常常见的病毒,大部分人可能或多或少或早或晚被腺病毒感染过,也因此形成了一定程度的对腺病毒的免疫记忆。这样一来在接种了腺病毒载体疫苗之后,人体免疫系统首先会被动员起来消灭腺病毒——也就是说先把疫苗给消灭了——这类疫苗的效果可能会受到影响。还有,可想而知年龄越大的人被腺病毒感染过得概率也越大,疫苗的效果可能也就越差,而这些人恰恰是特别需要疫苗保护的群体。
 
顺便插句话,也是正出于这种考虑,俄罗斯加马利亚研究所开发的腺病毒载体疫苗干脆一下子用了两种不同的腺病毒,第一针打Ad26,第二针打Ad5,毕竟一个人正好被这两种腺病毒都感染过的概率总是更小一些。从3期人体临床试验的结果看这款疫苗确实表现也不错。 [29](当然,基于前面讨论过的原因,我对这款疫苗的真实效果还有点疑问)。实际上阿斯利康公司和加马利亚研究所正在考虑把双方开发的不同的腺病毒载体疫苗混在一起用,也许能进一步避免免疫预存的问题,提高疫苗的有效率。因为这两家公司的腺病毒载体疫苗,加起来一共用了三种不同的腺病毒——阿斯利康用的是黑猩猩腺病毒,而加马利亚研究所用的是两种不同的人类腺病毒。
 
然后说到灭活疫苗。这类疫苗目前看副作用发生的频率是最低的,运输和保存的条件也比较宽松。但是相应的,灭活疫苗的整体有效率可能就会比较低(参考科兴疫苗巴西试验的结果)。而且灭活疫苗本质上得先培养大量危险的活病毒,一旦泄露结果不堪设想,所以对车间安全性要求就得非常高,想要快速放大产能很不容易。因此在病毒持续突变的背景下,想要快速更新灭活疫苗就会更困难、更慢一些。可能也是因为这个原因,目前只有基建能力突出的中国,和本来灭活疫苗产能就比较大的印度,在持续推进这条路线。
 
总的来看,还是那句话,好像没有哪一款疫苗能够满足所有国家、所有人群的需求。核酸疫苗产量大,更新速度快,但对运输保存条件要求很苛刻,而且副作用更加常见;腺病毒载体疫苗产量大,更新速度快,运输保存条件宽松,但因为免疫预存问题,效果可能就不那么好;灭活疫苗用的是传统工艺,副作用轻微,但效果可能不太好,而且产量想要提升不太容易,想要满足几亿人、几十亿人的需要更不是一朝一夕能实现的。
 
这样一来,多样化的疫苗开发和应用就变得非常重要。说的极端点,只要做到饱和式开发,总有一款适合你吧?就拿咱们中国为例,十几亿人口,分布在如此广大和多样的土地上,真的需要不同的疫苗合作和互补,为我们构建免疫长城。最近我注意到媒体上有不少情绪化的讨论,甚至还有不少意见领袖和专业领导参与,似乎认定了哪些疫苗就是好,哪些疫苗就是不行。相信看到这里,你应该能理解这种思想到底错在哪里,会带来多大的危险。
 
第四个因素是,疫苗可能会被政治化、武器化,从而影响疫情的防控。
 
这一点相信你也不陌生。在过去这一年里,我们反复看到新冠疫情这个医学和公共卫生事件是如何被政治化、武器化,变成不同国家、不同群体之间指责和甩锅的工具的。现在我们有了疫苗,按说对抗疫情有了强有力的武器,但悲观的说一句,这把利器本身,还是逃不掉被政治化和武器化的命运。
 
有些苗头我们已经看到了。比如说吧,尽管现在这十几支疫苗的规划产能加起来一年有100多亿支,好像对全人类进行普遍接种都是可以实现的 [30]。但规划产能毕竟只是纸面数据,什么时候能够真的实现,其实还充满不确定性。所以在当下,有限的疫苗产能如何分配就成了一个棘手的大麻烦。美、英、欧盟之间已经出现了因为产能不足导致的扯皮,而广大的亚非拉不发达国家更是连上桌要价的机会都没有。本应在这个时候挺身而出的世界卫生组织,离开了几个大国的赋权其实寸步难行。
 
结果呢?
 
举个例子你就懂了。美国和墨西哥是邻国,一穷一富。美国目前已经接种了超过3000万支疫苗,而墨西哥人口超过美国的1/3,疫苗接种数量还不到美国的1/50。当然了,我们也许会说,美国人自己可以开发生产疫苗,当然先紧着自己国民使用,天经地义。但问题是病毒可不受什么国界线的制约,也不知道感染的到底是美国人还是墨西哥人。如果无法实现世界范围内疫苗的广泛接种,实际上没有哪个国家可以靠打疫苗独善其身。
 
而顺着这个逻辑继续想,未来疫苗会不会像曾经的国际援助一样,变成大国之间争夺影响力的武器呢?甚至手握疫苗的巨头有没有可能要求排他性和独占权,阻止其他疫苗进入一个国家,以此建立某种意义上的势力范围,加深世界的撕裂和对抗呢?
 
3 后新冠时代:与病毒和疫苗共处
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说到这里,我想我们可以给疫苗出现之后的世界做一点沙盘推演了。
 
在2020年开始的时候,大多数人基于SARS的历史惯性,期待新冠疫情也会在几个月后奇迹般地消失,让我们的生活得以回归常态。我还记得,在整整一年前的那期巡山报告里(2020/2/6),我认为新冠病毒无法根除,人类需要适应和新冠病毒长期共存的新常态,还引发了不少争论和批评。一年后的今天,伴随着全球新冠确诊病例突破一亿(实际感染人数估计几倍于此),我想我们必须转变思路,在和新冠共存的新时代里,寻找全新的生存之道了。
 
而疫苗的到来也不会改变这个局面。
 
就如我们刚才的讨论,虽然新冠疫苗的开发速度史无前例,效果也确实惊艳,但新冠疫苗大概率无法阻止病毒的持续感染和传播,无法阻止病毒的持续变异和免疫逃逸,也不太可能成为放之四海而皆准、一抓就灵的灵丹妙药。有这些疫苗在手,人类应该能够部分的遏制新冠疫情的快速升级,挽救大量本来可能死于新冠肺炎的鲜活人命,但不太可能让我们回到新冠之前的那个时代。
 
就如纽约时报的专栏作者托马斯.弗里德曼所说,人类历史被永久性的切割成了 “前新冠”(Before Corona, BC)和 “后新冠”(After Corona, AC)时代。[31]
 
我们不妨来简单推测一下后新冠时代会发生什么。
 
我想,伴随着疫苗的快速普及,重症新冠肺炎的出现频率会大大降低,在接种新冠疫苗的人群里,新冠肺炎的健康威胁会逐渐减弱,也许会逐渐向季节性流感靠拢。现在新冠肺炎的病死率大概在0.3-0.6%之间,而季节性流感则是0.1-0.2%,如果能把新冠肺炎的病死率降低到流感水平,那不管对于个人健康,还是减轻医疗机构的压力,都是大有好处的。
 
但是,新冠疫苗大概率需要频繁的升级和接种。目前我们推测,新冠疫苗的保护时间至少会有三到六个月,但最长能持续多久并不好说,毕竟最早一批志愿者也就是2020年夏天才接种疫苗的。一个比较让人担忧的数据是,新冠肺炎患者在康复后几个月时间里,血液中的新冠病毒抗体水平就已经出现了明显的下降,这可能提示我们疫苗也无法提供长期的保护作用 [32]。当然也有研究提示,新冠康复者体内的病毒抗体固然下降了,但免疫系统其实会对病毒形成更稳固的免疫记忆 [33-35]。我们估计还得等待更多的长期跟踪来确认这一点。
 
但无论如何,像E484K这样能够逃逸免疫反应的病毒基因突变,在疫苗广泛使用后只会出现的更多。在未来,一年甚至半年接种一次新的新冠疫苗,可能会成为生活的新常态。
 
而为了快速的升级开发疫苗,我们就必须持续追踪新冠病毒,监测新突变的出现和传播。这其实就意味着人群的核酸检测和抗体检测、进出口货物的核酸检测,等等,将会持续相当长的时间。举个例子吧,住院做手术前你大概率还是会需要一份核酸检测报告,求职上学可能会需要一份疫苗注射证明。
 
而新冠病毒无法被彻底消灭的事实,以及新冠病毒很强的传播能力(R0在2.5左右,远超季节性流感),也就决定了新冠疫情小范围的爆发将无可避免。我们在过去一年习以为常的很多管控措施,比如出入境限制,旅行限制,强制隔离,个人防护措施,也将成为常态。而在全世界普遍接种疫苗之前,各个国家也很难做到彻底打开国门,恢复前新冠时代的国际交流。如果说新冠疫情的骤然爆发让世界突然分离成为彼此隔离的孤岛,那么伴随着疫苗的推广,孤岛总会被新的桥梁逐渐重新连接。但想要它们重新聚合成地球村,可能还需要等待很长一段时间。
 
这么听起来,是不是觉得未来可能会很灰暗?
 
我觉得也是也不是。如果你的目标始终是回到前新冠时代的“好日子”,那你大概率是要失望的。要我说呢,认清这一点也很重要,毕竟合理的预期是我们规划未来的基础。
 
但与此同时,在后新冠时代,在和新冠病毒共存的时代里,也孕育着全新的秩序和机遇。
 
从某种程度上说,我们人类最近两三百年的日子,其实是过得太舒服了。我们习惯了科技高歌猛进,习惯了文化日新月异,习惯了在地球上唯我独尊,也习惯了没吃饱了没事干就拿一些鸡毛蒜皮的小事大动干戈你死我活。新冠病毒这个凶猛狡猾的敌人,反而是一个把人类彼此团结在一起的好机会。就像我们刚才说到的,在全世界形成对抗新冠病毒的防护网之前,没有哪个国家可以心安理得地独善其身。我们当然可以选择像过去一年那样,每个国家关起门来,用脊背朝着全世界,但是我想我们更好的机会,是团结起来。
 
在半个世纪前,人类曾经有过一次类似的尝试。在世界卫生组织的领导下,大国和小国团结起来,用便宜好用的疫苗、用强有力的基层工作、用无微不至的病例追踪、用大范围的强制接种,最终在1979年消灭了危险的天花病毒。这是人类第一次取得对一种疾病的完全胜利。
 
类似的成就,有可能发生在新冠上么?当然了。新冠病毒大概率不可能像天花那样被彻底消灭,但如果能在全球合作之下大大降低它的传播速度和健康风险,意义也同样重大。
 
在疫苗开发的历程中,其实类似的国际合作已经有一些很好的例子了。比如说刚才咱们反复提到的德国BioNTech公司的核酸疫苗,它得以快速通过人体临床试验,并开始在美欧各国大面积接种,在很大程度上得益于美国制药巨头辉瑞公司在2020年初的合作和资源投入。毕竟BioNTech作为一家初创公司,很难保证有足够的资源和能量推动如此大规模的临床研究。这款疫苗将来在大中华区的应用,也离不开复星医药和BioNTech公司之间的国际合作。
 
其实,在业界,各国公司之间进行的疫苗开发合作是非常频繁的。比如刚才咱们提到过的英国阿斯利康公司和俄罗斯加马利亚研究所之间的合作,生产新一代佐剂的美国Dynavax公司和国内开发重组蛋白疫苗的三叶草公司之间的合作 [36],英国GSK公司和德国Curevac公司开展的下一代核酸疫苗开发的合作 [37],等等。还有,像世界卫生组织、流行病防范创新联盟(CEPI),全球疫苗免疫联盟(GAVI)等国际组织牵头成立的的COVAX项目(COVID-19疫苗全球获取项目),目标就是为了保证疫苗的公平分配和全球普及,让全世界大多数没有能力自己研发和生产疫苗的国家,也能够保质保量及时地获得新冠疫苗 [38]。看到这些频繁密集的国际合作,我们就不应该总是带着国家视角去看待不同的新冠疫苗,好像xx国家的疫苗就好,xx国家的就不好——说到底,今天我们已经拥有的新冠疫苗大概率都仍然是不够好、需要持续升级和优化的。我们又有什么理由觉得,更好的新冠疫苗开发,不需要全人类的鼎力合作呢?
 
当然了,这说的还仅仅是疫苗开发本身。就算我们已经有了一支很好的疫苗,各方面指标都合适,但如何保质保量地大量生产;如何把它安全快捷地运送到每一个城市乡村,每一个基层诊所;如何培训基层医护人员进行规范的接种,如何保证对老百姓的宣传和动员;如何监测疫苗安全性和有效性,做到及时升级改造。所有这些问题,都需要全人类的合作。在后新冠时代,我们完全可以想象这样的场景:A国刚刚出现的新病毒变异,被B国开发的检测试剂发现确认,上传到C国主导的信息共享平台后,在某个国际组织的牵头下,由D国疫苗开发企业用于设计新一代疫苗,然后这款疫苗用上了E国公司开发的佐剂,在F国生产企业内大批量生产,罐装到G国生产的玻璃瓶里,然后通过H国航空公司的货机运送到全世界,再在某个国际组织的组织下,在各国政府的配合下,有条不紊地培训教育各地医护人员和老百姓,按顺序安排接种。我们应该,也必须对这样的未来抱有期待,并做好准备。
 
以此类推,还有像全球气候变化、新能源的研究和开发、南北极的开发利用、空间探索和星际空间威胁的防御,这些问题都超越了单个主权国家的管辖范围和治理能力,必须全人类携手才有可能应对,步调不一致,甚至彼此对着干,最终是会威胁整个人类的未来生存的。
 
因此我想说,新冠疫情的全球蔓延,实际上是给全人类的一次严肃提醒。全人类需要团结一致对抗病毒。而为了携手共赢,我们可能需要探索建立新的全球治理体系,来帮助我们步调一致的对抗新冠这样的全球性难题。如果真能如此,那后新冠时代的人类世界,可能要比前新冠时代更加光明。
 
好了,这就是本期的巡山报告。下个月6号,我继续为你巡山。
 
本文特别感谢两位长期关注冠状病毒研究的专家,王年爽博士和刘怡博士的审读和建议。
 
参考资料:
 
1. https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html
 
2. http://www.chinanews.com/gn/2017/10-20/8356888.shtml
 
3. https://www.jnj.com/johnson-johnson-announces-european-commission-approval-for-janssens-preventive-ebola-vaccine
 
4. https://www.nature.com/articles/nm1080
 
5. https://www.pnas.org/content/114/35/E7348
 
6. https://www.novavax.com/our-unique-technology#matrix-m-adjuvant-technology
 
7. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026920
 
8. https://www.dynavax.com/science/cpg-1018/
 
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10. https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/09/09/the-russian-vaccine-data
 
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12. https://timesofindia.indiatimes.com/india/covid-19-vaccines-110-safe-impotency-rumours-complete-nonsense-dcgi/articleshow/80082000.cms
 
13. https://www.statnews.com/2020/03/11/researchers-rush-to-start-moderna-coronavirus-vaccine-trial-without-usual-animal-testing/
 
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34. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.15.383463v1
 
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37. https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-curevac-to-develop-next-generation-mrna-covid-19-vaccines/
 
38. https://www.who.int/initiatives/act-accelerator/covax
 
文章来源于王王王立铭 



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