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导 言

 

现在多个新冠疫苗在临床试验中显示有效并进入推广，一个很自然的关注点是疫苗在真实世界里效果如何，能不能实实在在地帮我们走出疫情的阴影？

 

最近，《新英格兰医学杂志》上刊登的一项来自以色列的辉瑞/BioNTech新冠疫苗实际接种效果的研究，或许能给我们带来一些启发。

 

撰文｜周叶斌

 

责编｜陈晓雪

 

研究真实世界数据的意义

 

在新冠疫情暴发后，很多科学家与医学工作者都强调循证医学的重要性，就是说做医疗决策时，要根据临床研究的实际证据。在实践中这体现为对临床试验的重视，无论是治疗新冠的抗病毒药物，还是预防新冠感染的疫苗，都要先经过临床试验的验证，确认有效后，再推广使用。

 

那么在临床试验证明了新冠疫苗的有效性后，我们还需要在推广使用中继续研究疫苗的效果吗？在实践中，研究疫苗效果能告诉我们临床试验里得不到的信息吗？

 

搞明白这两个问题，可以帮助我们理解以色列疫苗实际接种效果研究的重要性。

 

首先，临床试验得出的有效性，很多时候未必真能在实践中反映出来。临床试验可以充分控制变量，让我们剥离出药物的独立作用。这是循证医学看重临床试验结果的原因。可一旦药物进入实际应用，会遇上各种临床试验里没有的或被刻意排除的变数。

 

比如临床试验里的随访相对严格，愿意参与试验的志愿者也普遍对现代医学更信任，这些会造成临床试验里的病人依从性更高。但一到医学实践里，有多少人能按医嘱用药，特别是对于需要长期使用或者副作用较大的药物， 类似的不可控因素，使得药物能达到的实际效果打了问号。

 

所以即便一个药物经过了临床试验的检验，上市推广后，研究人员仍然需要看看真用起来有多好用，也就是做所谓的真实世界数据研究。

 

其次，临床试验很难面面俱到。以新冠疫苗为例，因为招募人数与研究时间的限制，临床试验里出现的重症人数一般不多，这给判断疫苗能否预防重症以及预防能力有多强，增加了不确定性。为了控制操作的难度，大多数新冠疫苗在试验中也没有检测无症状感染。

 

这些不足意味着当我们说临床试验证明新冠疫苗有效时，是在说疫苗对于预防有症状并且是以轻症为主的新冠感染，展示了良好的有效性。对于重症的防护、能否阻断包括无症状感染在内的病毒传播等重要问题，我们只能说临床试验显示了一定的减少重症趋势，以及根据科学原理，一个能高效防止有症状感染的疫苗，也该有不小的概率可以减少各种病毒传播形式。

 

对于此类缺憾，真实世界数据恰好可以通过更广阔的人群覆盖面与更大的数据量，为我们弥补临床试验里的不足。

 

辉瑞/BioNTech疫苗真实世界数据告诉了我们什么？

 

搞明白药物真实世界数据研究的意义后，我们来看2021年2月24日《新英格兰医学杂志》上刊登的辉瑞/BioNTech疫苗在以色列的实际接种效果。

 

这项研究是典型的真实世界数据分析。研究人员先收集了在2020年12月20日到2021年2月1日间接种了辉瑞/BioNTech疫苗的近60万人的医疗数据，再为这个 “疫苗组” 里的每个人都 “匹配” 上一个个人情况类似但没有接种疫苗的 “对照”，组成 “对照组”。最后靠这接近120万人的超大规模真实世界 “临床试验” 里记录的各类新冠感染事件，来分析疫苗的实效。

 

这个大型 “临床试验” 的结果如何？

 

先看最基本的问题：临床试验里的有效性在现实中达到没？

 

辉瑞/BioNTech的疫苗在这个问题上可以说是拿了满分。在辉瑞/BioNTech疫苗三期临床试验里，受试者是在出现新冠症状后做核酸检测确诊是否感染新冠，所以记录的病例都是有症状的新冠感染，试验的主要检验目标也是疫苗对有症状的新冠感染者的防护能力，结论是第二针疫苗接种完7天后——也就是疫苗诱发的免疫作用完全后，针对这个主要目标的有效性是95%。套用同样的标准——两针接种完7天后的有症状新冠感染，以色列的这项研究里，疫苗的实际效果达到了94%。可以说是做到了实际效果与试验有效性的高度吻合，证明了疫苗临床试验里显示出的高度有效是靠谱的。

 

那么，以色列的真实世界数据还能提供临床试验里哪些存在不足或缺失的信息？

 

这方面大家最关心的应该就是前文提到的疫苗能否防护重症，以及能否阻止无症状感染。辉瑞/BioNTech的整个三期临床试验才碰上10例重症，我们很难靠这么小的数据量判断疫苗的重症保护作用。相比之下，由于有近120万的 “招募人数”，以色列的研究中共记录了229例重症，在疫苗接种完成（第二针接种7天）后，重症保护作用达到了92%。甚至更进一步，只看需要住院的情况，完成两针疫苗接种后的保护作用也达到了87%。

 

辉瑞/BioNTech的三期临床试验在设计上没把无症状感染的检测纳入考虑范围。由于新冠无症状感染与传播非常普遍，临床试验对无症状感染的 “数据缺失” 就成了很多人的一大担忧。在以色列的这样研究中记录了超过四千例的无症状感染，发现两针的完整疫苗接种，对无症状新冠的保护也达到了90%，与对有症状的新冠感染保护力持平。

 

很多人在面临要接种新冠疫苗时，还会问 “我有xx疾病，属于xx情况，年纪xx了，疫苗对我还有效吗？” 一些疫苗的三期临床试验确实录入了不同基础疾病、年龄段的人，但由于试验总人数，最多如辉瑞/BioNTech也仅4.4万人，各个 “亚组” 不可能都有深度覆盖。在这方面，以色列的真实世界疫苗效果分析凭着人多，也能给出重要参考意见。

 

比如，三期临床试验由于人数问题，辉瑞/BioNTech只能说65岁以上的受试人保护效果与其它人群一致。而在以色列的研究中，把70岁以上的老人单独拿出来分析仍有足够的人数确认保护效果没下降，等于给疫苗能保护老人这个结论加了道保险。又如，对于基础疾病，研究人员发现同时有三种或以上的基础疾病的人，疫苗的有效性才略有下降，但完整的两针接种对包括无症状感染在内的所有新冠感染仍然有86%的保护作用。

 

这些结果都告诉我们，辉瑞/BioNTech的新冠疫苗在 “实战” 中确实发挥出了在临床试验里展示的水平，甚至对于临床试验未曾专门检验过的问题，如防护重症、阻止无症状感染等，也显示了稳定的实力，即疫苗有效性是有一定的可外推性的。

 

疫苗接种真实世界数据能给我们什么启发？

 

以色列的新冠疫苗真实世界数据，如上文所说，证实了辉瑞/BioNTech的疫苗确实非常有效。这对我们的抗疫又有什么启发或指导意义呢？

 

首先，这些结果进一步证实通过疫苗接种来取得针对新冠的群体免疫是可行的。

 

通过让足够多的人产生对病原体的免疫力，让传染病在人群里失去传播能力，这种群体免疫是所有疫苗的终极目标。能否做到群体免疫、接种率要到多高的程度才能做到群体免疫，取决于病原体本身的传播能力与疫苗的有效性。当三期临床试验显示mRNA疫苗的有效性超过了90%时，很多医学工作者、科研人员都认为如此高效的疫苗让我们实现群体免疫非常可期。

 

现在，以色列的研究证实临床试验显示出的有效性完全可以转化到现实中的接种效果，让通过疫苗实现群体免疫的这条道路更为清晰。以色列开展疫苗接种后的疫情整体变化也能佐证群体免疫的可行性。

 

截至2月上旬，以色列有近350万人——超过总人口的一半，接种了至少一针疫苗。作为最先接种的60岁以上老人，至少完成一针疫苗接种的接种率超过了90%，这个人群从一月中旬到二月初，新冠感染减少了41%，住院减少了31%。同一时期，后接种的59岁以下人群，接种率约30%，新冠感染仅减少12%，住院率还增加了5%。两个人群的对比突显了疫苗的作用。

 

此外，人与人的接触、新冠的传染 “方向” 都不会按接种计划的年龄来分群，随着以色列各年龄段的接种率逐渐 “平衡”，特别是完成两针接种取得完整免疫效果的人越来越多，疫苗对疫情的遏制作用会更明显，那时我们也有可能看到群体免疫在当地的实现。

 

通过以色列疫苗真实世界数据分析这样的研究，疫苗对无症状感染的阻断力方面也得到了确认，我们基本可以排除群体免疫道路上的这一潜在拦路虎。因此，对于如何达成群体免疫，我们现在不必太担心疫苗够不够好，而要担心疫苗的接种计划和供应，以及公众的接种意愿能不能跟上。

 

其次，对于一些疫情严重的国家地区，以色列的这项研究还提示新冠疫苗可以在短期内缓解不堪重负的医疗系统。对于很多国家的医疗机构，居高不下的感染人数不是最直接的冲击因素，关键是高感染率伴随而来的大量重症，特别是需要住院治疗的病人。这些病人需要巨大的医疗资源，再加上住院治疗本身的周期长，导致医疗机构、医务人员长期处于满负荷甚至超负荷的工作状态。

 

以色列的研究确认了辉瑞/BioNTech疫苗对重症的防护也非常有效。由于目前新冠疫苗关键抗原都是S蛋白，这个结论可能还可以进一步外推，就是说对于各个新冠疫苗，即便在临床试验里遇到的重症不多，只能显示对轻症为主的感染有效，但实际上对重症的保护程度也会是类似的。这意味着，高疫情国家如果能快速开展疫苗接种，将很快能看到疫苗对重症的保护作用，开始缓解医疗系统的压力。

 

当然，不要觉得以色列的这项研究证明了疫苗 “尽善尽美”。像被认为可能导致现有疫苗有效性降低的南非突变株B.1.351，在以色列做这项研究的期间并未在当地流行。所以研究不能告诉我们辉瑞/BioNTech对这个 “危险” 突变的防护能力。

 

另外，随着时间推移，“对照组” 里的人也不断因接种疫苗而 “退组”，这个研究跟踪的总时长有限，疫苗保护能维持多长仍然未知。

 

以及，对于打一针疫苗的保护时长，以色列的研究也没有给出答案。英国为了迅速提高疫苗覆盖率，把包括辉瑞/BioNTech疫苗在内的所有两针型疫苗的间隔拉长到了12周。这种做法涉及到两个关键问题，一是打一针有效性多少，二是一针的有效性能维持多久，能不能 “撑到” 12周。之前的临床试验显示辉瑞/BioNTech两针间的有效性可能有52%，当然由于这个间隔时间短、收集数据有限，统计学上不能说是非常牢靠的结论。

 

这次以色列的研究通过大数据，显示第一针两周后到计划接种第二针前，对所有感染的保护有46%，证明一针疫苗起大约50%有效性的结论还是靠谱的。但问题是以色列的研究中，跟踪时间超过三周的人，也就是符合接种两针疫苗的，96%的都完成了第二针接种，95%的人完成两针接种的间隔还在24天内。这意味着没有任何数据来解答一针疫苗的有效性能维持多久。

 

最后，必须强调，新冠疫苗真实世界数据研究并不会降低临床试验的重要性，也不是用来取代临床试验的。任何药物推广，需先经过临床试验验证，这是循证医学的关键。看看以色列疫苗研究里的数据量，一个多月的研究时间里，“疫苗组” 有近60万人，需要注意这还是从超过150万接种疫苗的人里根据是否符合研究标准筛选过的。

 

可见，当一个药物进入大规模推广，涉及的人群范围可能是非常广的。如果我们没有通过临床试验验证药物的安全性，就会为公众带来巨大的风险，即便侥幸 “安全”，如果没有明确的有效性证据，也是极大的资源浪费。所以新药、新疫苗，先过临床试验验证再谈上市的要求是合理的，也是必要的。

 

以色列真实世界数据与辉瑞/BioNTech三期临床结果的契合度，更是说明一个设计合理、执行严格的临床试验可以提供非常靠谱的数据，我们需要这样的临床试验研究来为我们的医疗决策指路。

 

作者简介

 

周叶斌博士，免疫学研究者，目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作，业余也写一些科普文章（微信公众号 “一个生物狗的科普小园”）。本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织与单位。

 

参考资料：

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101765?query=featured_home（NEJM以色列疫苗研究）

 

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577(辉瑞三期临床试验结果)

 

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00316-4