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来势汹汹:新冠Delta突变株是什么,我们该如何应对?

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导 言
 
自印度新冠疫情在4月大暴发后,一个名为B.1.617的突变株系以其惊人的扩散速度,迅速成为全球焦点。其中B.1.617的一个分支——B.1.617.2,即Delta突变株,更是来势汹汹,已经成了英国新增病例中最主要的病毒株,迫使英国推迟原定的全面开放时间,目前看也极有可能很快成为美国境内最常见的病毒株。甚至在疫情控制非常出色的中国广东等地也因境外输入的Delta病例,出现了局部疫情。
 
Delta突变株到底有什么特殊之处,究竟有多大威胁,我们又该如何应对它呢?
 
撰文 | 周叶斌
 
责编 | 刘楚
 
Delta突变株的前世今生
 
Delta突变株进入我们的视线是伴随着几个月前印度的疫情大暴发。当时被媒体称为双重突变株的B.1.617突变株系被一些人认为是印度疫情突然恶化的元凶。很多人也因此产生了一个印象,即包括Delta突变株在内的B.1.617突变株系是今年才在印度起源的新突变株。
 
但这些说法都有破绽甚至是不正确的。
 
首先,B.1.617突变株系的基因组信息最早在2020年10月初就已经上传到全球的新冠基因组序列库。也就是说B.1.617至少在去年10月就出现了。英美等国家检测到B.1.617的时间,也远早于B.1.617株系或其下的Delta突变株进入公众视野的时间。比如英国在今年的2月22日,美国在2月23日都分别上传了当地最早的B.1.617株系的基因组 [1]。实际上,B.1.617株系最早是在哪个地方出现的目前仍不明确。
 
其次,“双重突变” 也并非对B.1.617株系或Delta突变株的准确描述 [1]。B.1.617当初被称为双重突变株,是由于当时发现它的刺突蛋白上有两个突变L452R、E484Q,这在其它两个突变株中也出现过。
 
但B.1.617株系上的突变并非只有这两个,比如导致氨基酸改变的突变多达13个。
 
在B.1.617这一个支系上,依据具体突变的差异,有三个突变株或亚支——B.1.617.1(Kappa突变株),B.1.617.2(即Delta突变株)与B.1.617.3。
 
B.1.617的三个亚支,包括Delta在内,都有L452R突变(该突变也存在于最早在美国发现的Epsilon突变株B.1.427/429),D614G突变(很多传染力很强的突变株均携带此突变,如Alpha、Beta、Gamma突变株等),P681R突变。
 
不同于另外两个亚支,Delta突变株没有E484Q,却有一个T478K突变。
 
需要注意的是,病毒在复制过程中产生突变是很正常的,也是无法避免的。但并非所有突变都会带来实质影响,我们需要关心的是突变有没有引起病毒功能性的改变,如病毒的传染力增强、致病性增强或导致药物或疫苗的有效性下降等问题。
 
就Delta突变株或B.1.617株系而言,D614G、P681R突变都有可能让病毒的刺突蛋白与人体ACE2蛋白的结合能力增强,导致病毒传染力的增加。而L452R与E484Q突变,既有可能增加与ACE2蛋白的结合力(增强传染力),也可能导致一定程度的免疫逃逸——具体表现为目前针对原始病毒株研发的一些单克隆抗体药物有效性下降、自然感染原始病毒获得的免疫保护力下降,甚至疫苗的有效性也可能下降。
 
由于有这些引人关注的突变,B.1.617这一支系在印度疫情病例中显示高比例后,立刻引起了全世界的警觉。
 
迄今传染力最强的突变株且致病力加强
 
理论上具备导致传染力更强的突变并不一定代表真实世界内具备更强的传播能力。除了在实验室研究这些突变的影响外,更重要的是现实世界中监测突变株的 “表现”。
 
很不幸,B.1.617株系,特别是Delta突变株,在现实世界中的 “表现”,特别是传播力更强方面,不仅被验证甚至是远远超越了我们之前根据突变氨基酸推测出来的威胁。
 
其实在印度疫情的大暴发中,B.1.617株系该负多少责是有一定争议的。印度并不是一个对病毒基因组监测做得很好的国家。在其疫情高峰期时,并没有明确的数据说明B.1.617是最主要的病毒株。5月初时,印度一个邦的病毒基因组监测指出当地最多的是B.1.617,但另一个邦的监测却指向Alpha突变株为主。
 
这种矛盾的结果反映了印度病毒基因监测的采样不均衡,比如有些地方集中在大城市的大医学中心采样,这导致我们无法了解不同突变株的真实流行情况。只能说B.1.617株在之前印度疫情中占比应该不小,但很难说它是绝对的主导因素。可随后,Delta突变株却以惊人的速度蔓延,以一己之力让多国的疫情出现反复甚至是新高峰。
 
5月7日,英国公卫部门通过监测病例数变化,认为Delta突变株的传播能力可能至少与Alpha突变株相当,立刻把该突变株从 “在研究的突变株”(variant under investigation)提升到 “令人担忧的突变株”(variant of concern)[2]。5月11日,世界卫生组织也把Delta突变株归类为 “令人担忧的突变株”。
 
Delta的传播能力仍然超越了科学家早期的预测。英国自4月起,Delta突变株在新增感染病例中占比不断增加。5月5日至12日,七天内Delta突变株在英国新增病例的测序监测中占比已经超过了20%,共2千多例;6月2日至9日,Delta突变株占比已经达到了新增病例的90%,七日增加超过3万例。Delta突变株彻底取代Alpha突变株,成为了当地的主导病毒株 [2]。
 
根据这惊人的增速,科学家目前认为Delta突变株的传播能力很可能是Alpha突变株的1.5倍,而后者的传播力本身已是原始新冠毒株的1.5倍。英国也由于Delta突变株导致的疫情反复,不得不把全面开放的日期延后一个月。
Delta突变株以惊人的速度蔓延,成为 “令人担忧的突变株” | pixabay.com
 
Delta突变株争抢主流病毒株地位的情形,不仅在英国出现,也正在多个国家上演。5月底到6月初,美国、德国、荷兰等地Delta突变株的占比尚在2-10%之间,但随后以每周增加2-3倍的速度上升。而美国最新的病毒基因组监测显示,Delta突变株病例占比在6月下旬已超过20%,几乎必然会重演英国Delta取代Alpha突变株的一幕 [3]。
 
除了传播能力外,我们关注新冠突变株的另一个方面是致病能力,特别是导致重症的风险是否有变化。在这方面,一些初步的观察研究结果让人担心。6月14日,《柳叶刀》上正式发表了一项基于苏格兰公共卫生监测数据的研究,发现相对于Alpha突变株,Delta突变株感染者的住院风险增加了一倍 [4]。
 
不幸中之万幸——疫苗仍然有效,但需完全接种
 
更快的传播速度,更高的重症风险,这一切都让Delta的威胁山雨欲来风满楼。但在诸多令人忧虑的信息中,我们仍然有一个非常好的消息,也是极为重要的发现,那就是对于Delta突变株,现在诸多新冠疫苗仍然有非常好的保护作用。
 
对于新出现的突变株,有两种研究方法可以帮助我们探究现有疫苗的有效性,分别是血清中和实验与疫苗有效性跟踪研究。
 
第一种是在实验室,用疫苗接种者的血清来做实验,看看这些因打了疫苗而含有中和抗体的血清能否继续中和突变病毒。如果接种者血清中和突变病毒的能力大幅下降,甚至失去中和能力,那么我们就要担心疫苗的有效性是否会下降,甚至会失效。
 
6月11日《细胞》杂志就上线了这样一项研究的结果 [5]。来自英国的科学家发现,接种完两针辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗与阿斯利康/牛津大学腺病毒疫苗的志愿者血清,中和Delta突变株的能力相比原始病毒株都有显著下降,两种疫苗分别下降了2.5倍与4.3倍。但需注意,虽然中和能力有下降,绝大部分的完全接种者血清仍然可以中和掉Delta病毒。
 
同时,研究者也使用了20位只接种过一针辉瑞/BioNTech疫苗的志愿者血清,测试了这些 “半接种” 状态的血清对不同新冠病毒株的中和能力。结果发现,在接种完一针疫苗4周后,16位疫苗接种者血清能中和原始病毒株;10周后,仍有9位接种者的血清可以中和原始病毒株。但对于Delta突变株,4周的样本里只有4份血清可以中和,10周后已经没有一份样本达到实验设定的 “合格线”。
 
这项病毒中和实验显示Delta突变株对于现在的疫苗很有可能存在一定的免疫逃逸。虽然完全接种的保护作用仍然不错,但 “半接种” 的效果需要担忧。
 
不过此类中和实验仍然只是通过体外实验对疫苗有效性做推导,疫苗在人体内的实际保护作用并非只取决于血清内现存的中和抗体,还取决于可以随时被调动再度大量生产抗体的记忆B细胞,以及可以直接消灭被病毒感染的细胞并阻止病毒在体内扩增的杀伤性T细胞。
 
所以更为关键的是,在现实世界里我们是否观察到了疫苗有效性下降。比如对比未接种疫苗的人,疫苗接种者感染Delta突变株的风险是多少?与其它病毒株比感染风险是否有变化。
 
英国公卫部门在不断跟踪当地新冠感染的测序结果与疫苗接种状态后,也于近日公布了针对Delta突变株的疫苗有效性跟踪结果 [6]。这项研究了采取类似流感疫苗有效性跟踪的方法,通过分析出现新冠症状后到医院来做检测的人群里,多少例核酸测试为阳性,多少例为阴性,然后再根据测试者的疫苗接种状态、病毒基因定型结果,计算出对于不同突变株,疫苗有效性分别是多少。
 
研究涉及的人群采样跨时从4月初到5月中旬,在这一时间跨度内,英国最多的两个病毒株为Alpha突变株与Delta突变株,当地使用最多的疫苗为辉瑞/BioNTech疫苗与阿斯利康/牛津大学疫苗。
 
根据过往的研究,Alpha突变株虽然传播能力强,但没有免疫逃逸现象,即针对原始病毒株研发的新冠疫苗,对这个突变株不存在有效性下降的问题。而在上述研究中,接种完两针辉瑞/BioNTech疫苗与阿斯利康/牛津大学疫苗的人群,对Alpha突变株的有效性分别为93.4%与66.1%,对Delta突变株,有效性分别为87.9%与59.8%。
 
这项结果显示,在完全接种的情况下,疫苗对于Delta突变株仍然高度有效。
 
而对于只接种了一针疫苗的人,根据研究计算结果,上述两种疫苗对Alpha突变株的有效率尚有51.1%,但对于Delta突变株,有效率只有33.5%,出现明显下降。
 
综合血清中和实验与疫苗有效性的跟踪,我们不难发现,疫苗对于Delta突变株仍然高度有效,但完成全部接种变得异常重要,不完全接种的情况下,接种者得到的保护可能有大幅下降。
 
如何看待层出不穷的新冠突变
 
Delta突变株目前正在多国蔓延,它会对疫情防控造成何种影响呢?
 
首先,凭着其更强的传播力,Delta非常有可能取代Alpha,成为全世界范围内的主导病毒株。要注意的是,病毒株间并非此消彼长的关系, Delta在超越其它突变株的过程中很可能会带来新增病例的增加。这导致对于一些疫情有好转的国家,可能会出现反复;另一些本身疫情就很严重的国家,则可能面临疫情新高峰的压力 [3]。
 
其次,Delta突变株可能会导致疫情的不平等现象进一步加剧。在全世界范围内,疫苗的分配是极度不平均的。对于已完全接种疫苗的人,Delta的威胁相对较小,但对于那些没有接种疫苗或者没有完成全部接种的人而言,他们将面临极大的风险。在这一背景下,Delta突变株很可能造成非常极端的 “两极分化” ——疫苗接种率低的地方将面临疫情迅速恶化的风险,而接种率高的地方,很可能只会遇到小规模的反复,甚至可以安然度过。
 
面对来势汹汹的Delta,我们该如何应对呢?
 
毫无疑问,通过有效的疫苗接种,构筑免疫屏障仍然是最为重要的应对措施。从英国的研究 [5] 来看,对于完全接种疫苗的人群,Delta几乎没有免疫逃逸。所以我们现在不必担心接种的疫苗是否还有效,而是要担心我们的接种率是否足够高。同时,面对Delta,“半完全” 的接种保护率显然是不行的,所以要尽量让更多的人完成新冠疫苗的全部接种。在接种率上,不能再把重点放在 “至少一针” 的接种率上,而应关注 “完全” 接种率。
 
此外,不是所有人都可以接种疫苗,比如大部分儿童都还不能接种现有疫苗,疫苗对一些特殊人群(如有免疫抑制的人群)的有效性也会有不足等。我们要更加关注这些特殊人群的感染风险,并想办法专门制定应对之策,如研究免疫抑制人群是否可以通过接种增强针的措施,提高疫苗保护效果。
通过有效的疫苗接种构筑免疫屏障,是应对Delta突变株最为重要的措施 | pixabay.com
 
Delta突变株不是我们面对的第一个强传播力新冠突变,由于疫情在世界范围内仍然严重,也大概率不会是最后一个带来威胁的突变毒株。
 
从2020年底的Alpha突变株到如今的Delta突变株,其实我们也能总结出不少应对突变株普遍适用的原则。
 
首先,对于病毒突变的监测是非常重要的。只有对感染病例不断抽样做基因组测序,我们才能了解病毒发生了哪些突变,以及哪些突变病毒在处于上升趋势。
 
其次,随着多个不同疫苗都大规模进入实用,我们也要时刻关注每个疫苗对新出现的突变株有效性是否有改变。每个疫苗都是不同的,不能简单由一个疫苗面对突变株的表现推导到其它疫苗。只有通过及时跟进新突变,做不同疫苗的血清中和实验,跟踪现实世界里的疫苗有效性变化,才能确认疫苗是否仍然有效。这也关系到我们是否要在接种策略上做调整。
 
再者,要做到以上两点,国际间的科学合作变得尤为重要,甚至可能成为一个前提条件。我们无法预测下一个带来威胁的新冠突变的发生地。由于感染病例数的差异,不是所有国家都能做疫苗对某个突变株的有效性研究。特别是疫情控制很好的国家如中国,很难在国内研究疫苗对Delta突变株的有效性是多少。这些都意味着,不同国家间互通 “有无”,共享医学信息、科研进展,将直接决定全世界应对新冠突变株的决策速度与效果。
 
最后,我们也要看到,由于科学规律与一些偶然因素,不断涌现的新冠突变株虽然是一种威胁,但尚未根本性动摇我们控制、消灭疫情的能力。
 
从科学规律上看,新冠并非突变非常快的病毒,而且由于其感染人体细胞完全依赖于刺突蛋白,也限制了它的突变潜力。起源于不同地区的多个突变株(如发现于南非的Beta株、巴西的Gamma株)都共享一些突变位点也印证了这一点。因此,新冠突变发生严重免疫逃逸,让现有疫苗彻底失效的可能性不大。特别是现在越来越多的研究显示,保护重症所需要的中和抗体并不多,这意味着即便出现有免疫逃逸的突变,疫苗接种者的风险将主要是轻症甚至是无症状感染,重症风险会较低。
 
此外,或许是由于一些偶然因素,目前占据主导地位的恰恰是免疫逃逸不算严重的病毒株。已知突变株中免疫逃逸最严重,也让多个疫苗有效性出现明显滑坡的,是2020年底发现的Beta突变株。但这个突变株在世界范围内,之前一直竞争不过Alpha突变株,现在由于Delta突变株的异军突起,也不太可能有大的扩散。因此,虽然一个个突变株的相继出现让人担忧,但在这一过程中,免疫逃逸最严重的病毒株反被其它病毒株压制,也算是塞翁失马焉知非福。
 
当然,我们不能永远依赖于这种侥幸,毕竟没人知道下一个新冠突变的走向。但有一点是明确的,无论是什么样的突变,其产生必然源于病毒不断复制扩增,而阻止下一个突变的唯一方法,就是通过接种有效疫苗在内的各种防疫手段,减少病毒传播复制的机会。
 
作者简介
 
周叶斌博士,免疫学研究者,目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作,业余也写一些科普文章(微信公众号 “一个生物狗的科普小园”)。本文仅代表作者个人观点,不代表任何组织与单位。
 
参考资料:
 
[1]B.1.617病毒株的发现过程:https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-cases-of-variant-b-1-617-the-indian-variant-being-investigated-in-the-uk/
 
[2]Delta在英国的比例研究:https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-variants-genomically-confirmed-case-numbers/variants-distribution-of-cases-data
 
[3]Delta突变株的影响:https://www.nature.com/articles/d41586-021-01696-3
 
[4]Delta突变株的住院率研究:https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)01358-1/fulltext
 
[5]Delta突变株血清中和研究:https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2821%2900755-8
 
[6]Delta突变株疫苗有效性研究:https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.22.21257658v1



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