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深入解读:抗击变异的新冠病毒,有哪些药可用?

除了瑞德西韦,还有哪些抗击新冠病毒的候选小分子药物?药物治疗的前景又如何?| 图源:pixabay.com

 导  读

新冠疫情依然在肆虐,随着疫苗接种覆盖面的逐渐提升,疫情应该会得到有效遏制,但在可见的一段时间内,药物依然是挽救生命所需要的。

撰文|王俊(美国亚利桑那大学药学院药理及毒理系副教授)

责编|邸利会

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在笔者写作的9月7日,新型冠状病毒(SARS-CoV-2,以下简称新冠病毒)造成的全球病例累计约2亿1900万,死亡人数已达455万。从疫情开始,科研人员就在努力找寻治疗新冠的药物,不少临床试验在世界各地展开,但很多候选药物被证明没有明显效果。

 

2020年10月,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准了瑞德西韦(remdesivir)用于治疗12岁及以上、体重至少40公斤的住院需要吸氧的新冠患者。这也是该机构唯一完全批准的治疗新冠的小分子药物。当前,疫苗的接种正在展开,随着越来越多的人接种了疫苗,新冠疫情应该会得到很好的控制,但在这之前,还会不断有新的病毒变异,有新的感染,新的死亡。研制能抗击新冠病毒的有效药物,依然十分重要。

那么,除了瑞德西韦,还有哪些抗击新冠病毒的候选小分子药物呢?药物治疗的前景是怎样的呢?什么样的抗病毒药物可以对变异病毒例如delta株仍然有效呢?

 明星候选药物跌下神坛

在新冠爆发的初期,克力芝(Lopinavir/Ritonavir)、氯喹 (chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、伊维菌素(Ivermectin)、硝唑尼特(Nitazoxanide)被认为是治疗新冠的明星候选药物。但经过严格的临床双盲对照试验后却表明,这些药物对新冠患者的治疗都没有明显的效果,因此美国国家卫生研究院不建议在临床上使用这些药物对新冠患者进行治疗。

克力芝早在2003的非典临床实验中显示出一定的疗效,但在严格的双盲对照实验中显示对新冠治疗并没有显著的效果。

从药理的角度来讲,克力芝是洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)的联合用药,其中洛匹那韦是有效成分,具有抑制病毒复制的作用;利托那韦起辅助作用,本身并没有抗病毒活性,但是可以阻止洛匹那韦被降解,从而提高其体内浓度。这两个药物对于新冠的主要水解酶都没有抑制作用。洛匹那韦可以抑制新冠病毒在细胞内的复制,但是其作用机理尚不清楚。

 氯喹和羟氯喹在细胞实验中可以有效抑制新冠病毒的复制,但后续研究发现,这种抑制效果只发生在某些特定的细胞系,而对在呼吸道表皮细胞系以及类似的细胞系没有效果。

氯喹和羟氯喹主要是抑制胞内体的酸化,从而间接抑制组织蛋白酶L。组织蛋白酶L对于冠状病毒的刺突蛋白激活起到关键作用。但是在新冠病毒入侵呼吸道表皮细胞时刺突蛋白主要是通过TMPRSS2来激活,并不依赖于组织蛋白酶L,这也就解释了氯喹和羟氯喹在临床上为什么无效。

伊维菌素同样在细胞实验中可以抑制新冠病毒的复制,但是其作用机理尚待研究。 

硝唑尼特是一种抗原虫药物,同时也具有广谱的抗病毒活性,在体外的病毒复制实验中对冠状病毒和流感病毒有很好的抑制效果。但是,硝唑尼特对于冠状病毒的体内抗病毒活性还没有在动物模型上验证过,其具体作用机理也不清楚。

 杜绝盲目的临床试验

抗病毒药物的研发手段跟其他药物并无太大区别。主要手段有两种: 

一种是常规的从体外到体内的研发过程,通常是基于靶点的药物设计和高通量筛选;另一种是药物再利用,俗称 “老药新用”。这两种手段在新冠病毒药物研发中都得到广泛使用。

虽然 “老药新用” 是确实可行的快速药物研发手段,但并不代表一定可以达到 “弯道超车” 的效果。其中一个很大的原因是,筛选出来的药物都不是针对新冠病毒研发的特效药,所以其疗效还有待优化。 

很多候选药物上临床的依据是,基于其在细胞实验中对新冠病毒的抑制作用,但是此类实验结果不足以推论在临床上有效,主要原因有—— 

1

很多化合物对新冠病毒的抑制只限于特定细胞系。候选药物的抗病毒活性应该在多种细胞系上进行证实(TMPRSS2-positive and negative cell lines)。

2

常规用药剂量不足以达到在体内抑制新冠病毒所需的浓度。

3

没有经过动物模型实验。对候选药物进行严格的动物模型实验可以很大程度上减少不必要的临床试验。

还有一些上临床的药物,例如阿比朵尔(Arbidol)和达菲(Tamiflu),也没有足够的实验数据证明其对新冠病毒有效。 

因此,大流行期间盲目地进行临床试验是对本来就有限的医疗资源极大的浪费。对于作用机理不明确的候选抗病毒药物的临床试验尤其要谨慎。

 哪些药物具有前景?

从药物研发的角度,对病毒复制任何步骤起到抑制作用的化合物,都可以作为候选的抗病毒药物。 

已有的抗病毒药物主要分为两类:一类直接作用于病毒蛋白,称之为直接作用抗病毒药物;另一种是作用于宿主的抗病毒药物。病毒自身不能复制,需要入侵并且借助宿主细胞进行复制,因此相关宿主蛋白也可以作为抗病毒药物的靶点。

直接作用抗病毒药物的优点是活性高、毒副作用相对小,但往往面临抗药性的问题。作用于宿主的抗病毒药物的优点是广谱的抗病毒活性以及耐药屏障高,但最大的缺点是毒副作用。

目前上市的抗病毒药物,绝大多数都是直接作用抗病毒药物,作用于宿主的抗病毒药物非常少,其中抗艾滋病药物马拉韦罗(maraviroc)是代表药物。

新冠是急性病毒性感染,因此抗病毒药物的最佳疗效是在感染早期,在没有转化成重症之前。在这个阶段,病毒滴度在体内不断上升并达到最高值,在这期间使用抗病毒药物的效果也就最显著。

 在症状演化到重症晚期的阶段,病毒滴度即使在没有药物干预的情况下,也是在不断减少的,所以这一阶段的主要治疗手段,应该以抑制过激的免疫反应也就是炎症风暴为主,抗病毒药物仅起到辅助作用。这类调节免疫反应的药物包括甾体类的地塞米松和激酶(kinase)的抑制剂巴瑞替尼(baricitinib) 

理想的抗病毒药物,需要具备广谱的抗病毒活性以及高的耐药屏障。对于像新冠这样的大流行病,口服的药物也是必须的。

如果感染者在出现症状早期,能够在不去医院的情况下,接受口服的抗病毒药物治疗,这对于阻止转重症会起到很好的疗效,也可以减少对医疗资源的依赖。需要指出的是,美国食品和药品监督管理局也批准了几类用于新冠治疗的单克隆抗体药物。这些单抗药物的作用机理是阻止新冠病毒对细胞的入侵,但是由于抗体药物是生物大分子需要注射使用,所以并不满足口服的需求。

能够满足以上三点的抗病毒药物靶点并不多,目前最有希望的是新冠病毒主要蛋白水解酶(Mpro)和RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP)。这两个病毒蛋白都是相对保守的,针对这两个蛋白的抑制剂都具有广谱的抗病毒活性, 对变异病毒也可能起到很好的抑制效果。 

最早上市的瑞德西韦,属于RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂,作用机理是模拟天然的核糖核酸,在被整合进RNA链之后阻断RNA链的继续合成,让RNA链的合成提前终止,或者让RNA复制产生变异。但不利的一面是,瑞德西韦局限于注射使用。

类似机理的核苷、核苷酸类似物法匹拉韦(favipiravir)和利巴韦林(ribavirin),也可以在细胞实验中抑制新冠病毒的复制, 但是临床试验表明,这两个药物对新冠治疗并没有疗效,一个可能的原因是在常规给药的情况下在体内达不到抑制病毒的浓度。 

另一个具有前景的RNA聚合酶抑制剂是莫纳皮拉韦(molnupiravir,EIDD-2801/MK-4482)。目前多家研究机构在临床2期或3期进行试验。Molnupiravir开始是针对流感进行研发的抗病毒药物,后续研究表明molnupiravir可以在细胞实验中和小鼠的感染实验中,有效的抑制新冠病毒的复制。它的优点是可以口服,但一个潜在风险是可能导致宿主细胞产生变异,目前相关的研究还在继续。

除了RNA聚合酶以外,另一个热门靶点就是主要蛋白水解酶 (Mpro)。目前辉瑞有两个主要蛋白水解酶(Mpro)的抑制剂在进行临床试验,一个是注射型药物PF-07304814, 另一个是口服型的PF-07321332。其中PF-0730481的研发始于2003年的非典,但因为非典并没有演化成全球性的大流行,辉瑞终止了这项研究。而在新冠病毒暴发的初期,辉瑞重启了这项研究,这样也使得他们在激烈的竞争中处于领先地位。 

由中国科学家团队研发的主要蛋白水解酶(Mpro)抑制剂DC402234,也在进行相关的临床试验。

 联合用药应是最终的解决方案

由于新冠病毒属于RNA病毒,虽然它的RNA依赖的RNA聚合酶具有一定的校对(proof reading)的功能,其在复制过程中仍然会产生变异,结果会导致抗药性的产生。

从研究HIV和HCV抗病毒药物的经验来看,联合用药会是最终的解决方案,其原理是把具有不同作用机理的抗病毒药物混合使用以达到高效的抗病毒效果,且延缓或者抑制抗药性的产生。

从这个角度出发,目前仅有的一种抗病毒药物瑞德西韦是不够的,针对其他靶点的药物研发也需要继续跟进,最终目标是得到能够抑制所有冠状病毒的口服广谱型抗病毒药物。

 参考资料

1. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/summary-recommendations/

2. Owen DR, Allerton CMN, Anderson AS, Aschenbrenner L, Avery M, Berritt S, et al. An Oral SARS-CoV-2 Mpro Inhibitor Clinical Candidate for the Treatment of COVID-19. medRxiv 2021: 2021.07.28.21261232.

3. Boras B, Jones RM, Anson BJ, Arenson D, Aschenbrenner L, Bakowski MA, et al. Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease as a Clinical Candidate for the Potential Treatment of COVID-19. bioRxiv 2020: 2020.09.12.293498.

4. Cox RM, Wolf JD, Plemper RK. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nature Microbiology 2021; 6: 11-8.

5. https://covdb.stanford.edu/page/covid-review/

6. https://www.nature.com/articles/d41586-021-00958-4

7. Dai W, Zhang B, Jiang XM, Su H, Li J, Zhao Y, et al. Structure-based design of antiviral

8. drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease. Science 2020; 368: 1331-5.

9. https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/know-your-treatment-options-covid-19



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