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16条染色体拼成1条,功能却没有差别 | 前沿

撰文 | 叶水送

为何物种要进化如此复杂的染色体

近日,来自中外的两组科研团队分别通过基因编辑技术CRISPR/Cas9剔除酵母染色体的端粒和中心粒,再将它们首尾拼接起来,发现细胞并不需要将全部的遗传信息分布在不同的染色体上,也许只需一条也许就够了。

地球上的物种丰富多样,生活着至少300万个物种,每个物种的染色体数量不尽相同,如生活在澳大利亚的斗牛犬蚁只有1对染色体(工蚁则只有1条染色体),令人讨厌的蚊子有6条染色体,酵母有16条染色体,而人类的伴侣动物——狗,则有78条染色体。

是否染色体数量越多,物种会越复杂或更为聪明?以人为例,人有46条染色体,而我们的近亲大猩猩和黑猩猩有48条染色体,一种生活在北美的蝴蝶染色体数量则多达450条。由此可见,染色体的数量并非是决定物种复杂程度以及聪明与否的关键。

那么,为什么物种要进化出如此复杂多样的染色体核型?每个物种进化出多少条染色体才合适,有没有可能通过一条染色体,即可承载决定这一物种遗传特征的所有基因片段和其他遗传信息?答案是有可能的。

2018年8月2日,中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所合成生物学重点实验室覃重军研究团队首次人工创建了自然界中不存在的简约化的生命——仅含单条染色体的真核细胞。另外一组来自美国纽约大学医学院Jef Boeke教授团队,采用同样的方法,将酵母的16条染色体合成了2条染色体,相关成果分别在线发表于国际顶尖学术期刊Nature杂志上。

两篇论文分别于2017年7月(Boeke团队)和9月(覃重军团队)向Nature杂志投稿,尽管时间不同,但他们不约而同地发现:通过基因编辑技术修饰酵母的染色体,改变酵母的染色体数量和结构,它们对酵母的生存影响甚微。这两项研究让我们了解到生命形式可通过人工改造化繁为简,同时为进一步研究人类细胞衰老提供了良好的模型。

这是人类首次通过实验手段,实现对一个物种的染色体数目进行系统和大规模的改造。论文的研究结果表明自然进化而成的现有真核生物(至少酿酒酵母)染色体数目与功能之间并不存在直接的决定关系,染色体的数目可以进行人为的改变,同时对细胞生长不造成显著的影响。

——中科院深圳先进技术研究院合成生物学工程研究中心研究员戴俊彪

2017年,戴俊彪团队成功地合成了酿酒酵母的第12号染色体,其他两个中国研究团队:天津大学和华大基因,也分别合成了酿酒酵母的第5号、第10号以及第2号染色体。

他介绍,纽约大学医学院Boeke教授利用相似的方法,将酿酒酵母的16条染色体融合形成了2条长度相似的染色体。“有意思的是,尽管经过了很多次的尝试,他们始终无法将这2条染色体融合,获得存活的、仅有1条染色体的细胞。这2条染色体无法融合成的原因尚且未知,也许通过比较带有2条和1条染色体酵母的差异,可解决这个问题。”戴俊彪说。

如何将酵母16条染色体变成1条?

根据论文介绍,覃重军研究组将酵母的16条染色体首尾拼接合成1条染色体,不同染色体的位置随机处理,染色体的端粒和中心粒利用基因编辑技术CRISPR/Cas9敲除,在这项研究中,研究人员敲除了15个中心粒,即仅保留一条染色体的中心粒,敲除了30个端粒,即保留了一条染色体的首尾两个端粒。另外,研究者还敲除了酵母染色体中19个长重复序列,由此组成了一条长染色体。

研究者发现,新合成的长染色体能够正常发挥功能,并且该长染色体拥有与野生型酵母细胞(即自然状态下的酵母细胞)相似的转录组和表型组特征,但研究者也指出,虽然长染色体能够维持酵母的生命,但其生存能力相对要弱一些。

►Boeke团队将酵母的16条染色体变成2条,图片来自nature

Boeke教授团队则将自然状态下的酵母染色体(16条)变成2条,每条染色体均有6000kb的长度,研究发现染色体数量的变化对酵母的转录行为带来细微影响,但是并未影响酵母的生存。他们先将染色体数量由16条变成12条,再由12条变成8条,之后再由8变4,4变成2条。

这两项独立的染色体合成研究,将有助于科学家研究真核生物的染色体结构和功能的进化历程。戴俊彪研究员亦表示,“带有一条染色体的酵母,可作为一个新的研究平台,增进我们对染色体重组、复制和分离机制的解析,具有重要的意义。此外,该研究的结果也说明酿酒酵母对染色体的长度没有限制(至少可以长达12Mbp),这为利用酵母构建高等生物的超长新染色体提供了理论依据,有利于后续GP-write项目的开展。”

那么,理解染色体的结构和功能有何意义?染色体是细胞核中的遗传物质,其上面载有细胞的绝大部分遗传信息。在染色体的两端有由DNA和蛋白质组成的复合体——端粒,它们能够对染色体起到保护作用,而在染色体的中间部分,则有中心粒,它们在染色体分裂时起着重要作用。

对于很多生命体来说,缺少任何一条染色体,都是致命的。以人为例,当我们多了一条21号染色体时,就会出现常说的唐氏综合征,不仅智力不及常人,还会导致发育障碍。染色体数量的异常会导致各种疾病,其结构一旦出现异常,如缺失、易位、倒位等,也会引起各种疾病。

为何科学家对合成酵母乐此不疲?

此次对酵母染色体的成功改造,并非是中国科学家首次在人工合成酵母染色体方面取得突破。2017年,Science杂志以专刊的形式连发7篇文章,介绍了酵母染色体的人工合成。

►2017年,Science以专刊的形式介绍了人工合成酵母成果,图片来自sciencemag.org

其中4篇论文来自中国:天津大学元英进团队合成了酿酒酵母的第5号和第10号染色体,清华大学生命科学学院戴俊彪团队(现为中科院深圳先进技术研究院研究员)合成了酿酒酵母的第12号染色体,而深圳华大基因则与英国爱丁堡大学共同合成了第2号染色体。

为何科学家对合成酵母乐此不疲?早在2010年,生物怪咖克雷格·文特尔率先人工合成了第一个生命体——支原体。据介绍,这一项目耗费了他们课题组近15年时间以及4000万美元的高昂代价。

支原体是一类原核生物,其细胞结构特征比真核生物的细胞要简单很多。酵母、蚊虫以及人类的细胞均属于真核细胞,因此人工合成真核细胞的意义自然也就更大,当然其难度也不言而喻,但科学家对攻克这一难题却兴趣尤厚。

酵母作为最简单的单细胞真核生物,自然成为科学家攻克这一难题首选的对象。早在2014年,Boeke教授就成功地合成了酵母的一条染色体。“目前,他正领导国际团队合成世界上首个真核生物基因组-酿酒酵母基因组(Sc2.0)同时领导推进一个旨在理解生命蓝图的国际合作项目-基因组编写计划(GP-write)。2017年,他领导的Sc2.0计划完成了5条染色体的合成,其中包括来自中国的三个研究团队的四条染色体。Sc2.0计划有望在今年完成所有染色体的合成。”戴俊彪表示。

参考资料:

1.List of organisms by chromosome count

https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_organisms_by_chromosome_count

2. sc2.0

http://syntheticyeast.org/sc2-0/introduction/

3.Liti G. Chromosomes get together. Nature. 2018. Doi:10.1038/d41586-018-05309-4.

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