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撰文｜商 周
责编｜李 娟
01 阿斯利康疫苗的安全事件
为了抵抗严峻的新冠疫情，世界各地都在进行新冠疫苗接种。到目前为止，全世界已经有13种新冠疫苗被正式批准或授权紧急使用 [1]。这些疫苗大多完成了三期临床试验，并显示了应有的有效性（大于50%的保护效率）和安全性。
一般而言，三期临床试验会包括数以万计的志愿者，这样大的试验人群不仅能让我们较为精确地估算出疫苗的保护效率，也能在疫苗的安全性上给出一个答案。只有在三期临床试验里显示安全有效的疫苗才能被批准使用。
但如果概率是十万或百万分之一的极罕见不良反应，在三期临床试验的人数中很难被发现。所以，在疫苗被批准使用之后，相关部门还会继续监测疫苗在真实世界的有效性和安全性，一旦发现问题，依然需要停止使用。
比如今年二月初，在出现了新冠病毒有部分免疫逃逸能力突变的南非，一项小规模的临床研究发现，阿斯利康新冠疫苗的保护效率只有不到25%。根据这一结果，南非政府叫停了阿斯利康疫苗在当地的接种 [2]。
另外，阿斯利康新冠疫苗的安全性最近也成为了热门话题。三月中旬，欧洲十几个国家暂停了阿斯利康新冠疫苗的接种，原因是在接种了1700万人接种之后有近40人得了血栓，而且有因血栓而死亡的病例发生 [3]。
根据上面数字来计算，每百万次接种后出现的血栓病例不到3个，可以称得上是罕见。那么，接种阿斯利康疫苗和出现罕见的血栓病例，这是一件偶合事件吗？
02 这是一个偶合事件吗？
先解释一下什么是偶合。偶合指的是两个事件随机地在一起发生，相互之间没有因果关系。那么，又如何判断两个同时发生的事件是否是偶合呢？
一般来说主要有两个方法。
一个是比较概率，看一个事件单独发生和与另外一个事件同时发生的概率是否有区别。
用疫苗接种后出现死亡这一现象来举例。假设有100万人接种了某种疫苗，其中有10个人在接种之后的一周内死亡。要判断这些死亡是疫苗接种所导致的还是纯属偶合，就要看没有接种的人群在同时期内的死亡率。如果两者没有显著的区别，那么是偶合的概率就比较大。
另一个看事件发生的属性，比较它和没有接种人群中的区别。
还是上面的例子，就是要对死亡的属性进行比较分析，包括死亡的原因，死者的年龄和性别等。在没有接种的正常人群里，死亡的原因一般多种多样，男女分布也相对均匀。如果接种疫苗后出现的死亡在以上指标上和没有接种的人群里的死亡类似，那么偶合的概率就很大。相反，如果接种疫苗的人群出现死亡的原因单一，或者在年龄和性别上有很强的集中性，那么就需要进一步进行研究。
大家也能看得出来，以上两点都是建立在数据分析基础上的。因此，建立一个完善的疫苗接种后不良事件的报告系统是前提。
好了，回到阿斯利康新冠疫苗和血栓的事件上来。
就在欧洲多个国家暂停阿斯利康新冠疫苗接种之后，欧洲医药管理局迅速进行了调查。3月18日，欧洲医药管理局对此事发布了一份题为《阿斯利康新冠疫苗：尽管可能与罕见的带有低血小板的血栓事件相关，但益处依然远大于风险》的官方声明 [4]。
在这份声明里，欧洲医药管理局的安全委员会确认了以下四点信息:
1
接种该疫苗对于抵抗依然在蔓延的新冠病毒（该病毒也会导致致死性血栓）的益处依然远大于它的副作用所带来的风险。
2
在接种了该疫苗的人群里，总体血栓发生的概率并不比没有接种的人群高。
3
没有证据表明，接种后发生血栓反应的疫苗和某个特定的批次或某个特定的生产地有关。
4
但是，该疫苗可能与一些与血小板减少症相关的罕见血栓有关，比如伴随有低血小板的脑静脉窦血栓。
在发表这份声明的同时，欧洲医药管理局也呼吁各国继续阿斯利康疫苗的接种，理由就是接种带来的益处远大于风险。之后，多个欧洲国家也对这一呼吁做出不同的反应，比如包括德国在内的多个欧洲大陆国家重启了阿斯利康疫苗的接种，而北欧五国依然保留了暂停的方案。
面对有效却可能带有一点风险的疫苗，不同国家需要根据自身的情况做出抉择，这是各国政府的事情。让我们回到科学问题本身：这是不是一件偶合事件？
根据欧洲医药管理局提供的信息，接种阿斯利康新冠疫苗后血栓的总体发生率和不接种疫苗的人群相比没有显著区别。实际上，和已经批准使用的其它新冠疫苗相比，阿斯利康新冠疫苗接种后出现血栓的概率也大致相当 [5]。
也就是说，如果只看接种后总体血栓的发生率，接种新冠疫苗后出现血栓很可能就是一个偶合事件。
但如果仔细看一下接种疫苗后所出现的血栓的属性，就会发现阿斯利康疫苗相关的血栓有些不同。第一，其中的脑静脉窦血栓（以下简称脑血栓）的比例很高，第二，这些脑血栓常伴有血小板缺乏症发生。
先说脑血栓的比例。
在所有的血栓里，脑血栓是不常见的门类。根据欧洲医药管理局提供的数据，截至3月16日，在欧洲接种阿斯利康疫苗的近2000万人里，有18人在接种后出现了脑血栓。根据推算，接种阿斯利康疫苗后出现脑血栓的概率是没有接种疫苗人群的9倍左右 [4]。这一概率的差异，提示该疫苗接种后出现脑血栓有可能不是偶合事件。说到这里需要一提的是，由于脑血栓本身罕见，在人群中的自然发生率受漏诊漏统计影响较大，目前在未接种人群里的自然发生概率是个比较粗略的估算，可能会因漏诊而低估 [5]。
再说这种脑血栓的另一个特点：伴随血小板低下发生。
血小板也叫血栓细胞，它的主要功能之一是凝血，在血管受伤的出血部位进行反应，形成血凝块止血。所以血小板缺乏的人，会出现凝血功能障碍，伤口的止血速度缓慢，甚至出现自发性组织出血现象，一个例子就是皮下紫癜。
读到这里读者可能会问，既然血小板的主要功能是凝血，血小板缺乏会导致凝血障碍，而血栓的形成又是一种凝血反应，那血小板缺乏症怎么可能和血栓这两个看似相反的事件为什么会在一起出现呢？
的确，血小板缺乏症通常很少和血栓一起出现，而且其它新冠疫苗接种后所出现的血栓反应也不伴随有血小板缺乏症 [6]，也提示这可能不是一个偶合事件。
03 有可能是因果关系吗？
那么，阿斯利康的疫苗接种和之后出现的脑血栓之间会是因果关系吗？
要证明这一点，需要更多的科学证据。比如，发现疫苗接种和脑血栓的发病机制的关联。
最近，来自德国格赖夫斯瓦尔德（Greifswald）大学的科学家报告了一项发现，使得人们再次担忧阿斯利康的疫苗接种和发生脑血栓的关联问题。
而促成他们这项研究的，恰恰就是那个令人困惑的现象：血栓和血小板缺乏症一起出现。
刚才说到，血小板缺乏症通常和血栓很少一起出现，但也有例外。比如，在一类名叫肝素诱导的血小板缺乏症里，就经常出现血栓反应。两者之所以共同出现，是因为这个疾病的独特发病机制。
顾名思义，肝素诱导的血小板缺乏症和肝素的使用有关。因为肝素是抗凝血剂，常被使用来治疗血栓类的疾病。但肝素的使用可能带来一个副作用，就是它能够和人体内的血小板因子4结合，然后这种复合物可以作为一种抗原刺激免疫系统产生抗体。大约有8%左右的肝素使用者会产生抗肝素-血小板因子4复合物的抗体 [7]，这种抗体正是导致肝素血小板缺乏症的元凶。在抗肝素-血小板因子4复合物的抗体阳性的人里，大约10-60%会出现血小板缺乏症 [7]。
那么，这些抗体是如何同时导致血小板缺乏和血栓的呢？
肝素诱导的血小板缺乏症发病机制简单示意图（绘图：商周）
如上图所示，血小板产生和分泌因子4，这样抗肝素-血小板因子4复合物的抗体就可以结合到血小板上，这一结合可导致两种效果。
一方面，结合有抗原抗体复合物的血小板会被清除掉，从而导致血小板的缺乏。另一方面，在部分情况下，抗肝素-血小板因子4复合物的抗体可以与血小板表面的抗体受体结合，从而激活血小板，启动凝血反应，导致血栓的发生。
正是从肝素诱导的血小板缺乏症里受到启发，德国格赖夫斯瓦尔德大学教授Greinacher领导的团队做了如下假设：接种了阿斯利康新冠疫苗后出现脑血栓的人体内存在类似抗肝素-血小板因子4复合物的抗体。
于是他们收集了一些相关病人的血液样本，对这个假设进行验证。3月19日，该团队向媒体公布了他们的发现：在接种疫苗后出现了脑血栓病人里，的确出现了类似抗肝素-血小板因子4复合物的抗体，而这些抗体也的确有激活血小板的功能 [8]。
该发现一公布就在欧洲成为新闻热点，各大媒体均有报道。那么，这一研究具体是如何做的，又具体发现了什么呢？
3月28日，Greinacher教授团队在 Research Sqaure 平台上发布了论文的预印本 [9]。从这份预印本里，我们可以获得一些更加详细的信息。
这项研究一共包括9个接种阿斯利康疫苗后出现了血栓的病人（7个脑血栓，1个脑血栓加内脏血栓，一个肺血栓），其中4人因为血栓而死亡。病人的年龄在22岁到49岁之间，其中女性的比例远高于男性（女性8人，男性1人）。他们的血栓都是在接种阿斯利康疫苗后4到16天内发生的，都伴有血小板的缺乏症。
因为死亡以及其它原因，研究人员只获得了其中4个病人的血样进行研究。同时，该团队也获得了20个接种阿斯利康新冠疫苗后没有出现血栓的人的血样作为对照。
作者首先检测这些病人体内是否存在抗肝素-血小板因子4复合物的抗体。结果表明，所有4个出现脑血栓的病人的血样该抗体呈阳性，而20个对照血样为阴性。
需要说明的是，作者指出，上面9个出现血栓的病人之前都没有接受过肝素的治疗，也就是说他们体内出现的针对肝素-血小板因子4复合物的抗体反应并不是肝素诱导产生的。
接下来，该团队检测的是这些抗体是否能激活血小板。这是至关重要的一步，如果这些抗体有激活血小板的功能，那么就有可能导致脑血栓。
来源：参考链接8
A图是出现了血栓的病人的血清的实验结果，而B图是对照血清的实验结果。简要地说，作者的发现主要有两点：
1
出现血栓反应的4个病人的血清能直接激活健康人的血小板，但对照血清却不能。
2
4个病人的血清对血小板的激活能够被针对抗体受体的抗体阻断，也能够被高浓度的丙种球蛋白（IVIG）抑制，说明抗体对血小板的激活是通过结合抗体受体来进行的。
根据这一结果，作者认为，这项研究说明了疫苗接种有可能是导致接种者发生血栓和血小板缺乏的致病因素，他们甚至建议把这种血栓取名为 “疫苗接种诱导的血栓高发型免疫血小板缺乏症”（vaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia）。作者也指出，这项研究在临床治疗上有重要意义，那就是利用非肝素类的抗凝血剂以及高浓度的丙种球蛋白来治疗接种后出现的脑血栓。
无独有偶，就在德国的科学家团队公布这项研究的时候，来自挪威的一个研究团队也向媒体通告了类似的结果。
来自挪威奥斯陆大学医院的Holme教授的团队通过对接种了阿斯利康疫苗后出现血栓的三个病人进行了研究，得出了和德国科学家近似的结果，他们在这些病人身上也发现了能激活血小板的抗体 [10]。
虽然上面提到的两个团队得到了类似的实验结果，但这两项研究本身还存在一些不足。
首先，都还未经过同行评议正式发表，德国的研究只是出了预印本，而挪威的研究只是接受媒体的采访信息。在这两项研究正式发表之前，我们应该对这一结果保持谨慎。
其次，样本量比较小，德国的研究只有4例病人标本，挪威的更是只有3例，其中的发现需要得到更多样本的验证。
再次，这两项研究里用到的病人标本可能不能完全代表阿斯利康新冠疫苗接种后出现血栓的病人，其中的发现也许只是可能机制的一部分。
最后，两项研究都没有给出疫苗接种是导致激活血小板抗体产生的直接证据，也就是说他们并没有直接证明接种疫苗导致了这些抗体的产生。所以，现在把这种疫苗接种后的脑血栓称为 “疫苗接种诱导的血栓高发型免疫血小板缺乏症” 还为时过早。
总之，这两项研究表明，在接种了阿斯利康新冠疫苗后，大概有百万分之一的人的身体内产生了能够结合和激活血小板的抗体，而这些抗体可能导致血小板的缺乏和血栓的发生。但目前还没有直接证据表明，这些能够激活血小板的抗体就是因为接种阿斯利康新冠疫苗而产生的。
现在能得出的结论是：阿斯利康新冠疫苗接种和升高的脑血栓风险相关。要判断接种阿斯利康新冠疫苗和脑血栓形成是否有因果关系，还需要进一步的研究。因为这一问题的重要性和紧迫性，这些研究应该会很快开展，在不久的将来，应该会有一个科学的结论。
04 启 示
正是因为阿斯利康疫苗接种和升高的脑血栓风险的相关性，而且这种脑血栓多发于55岁以下人群。三月底四月初，欧洲多个国家再次修改了阿斯利康的疫苗接种方案，比如德国就只允许60岁以上的人群接种，法国则只接种55岁上的人群。
幸运的是，阿斯利康疫苗接种后出现脑血栓只是一个大约百万分之一的罕见事件，而且如果能够及时诊断就可以得到治疗。相比于汹涌的疫情所带来的风险，它在这方面的风险的确不算高，在疫苗缺乏而且疫情严峻的情况下，接种这种疫苗依然是益处远大于风险的选择，这也是欧洲医药管理局依然推荐这支疫苗的理由。
他山之石，可以攻玉。虽然阿斯利康新冠疫苗没有在我国被批准使用，但这起关于新冠疫苗安全性的事件依然可以给我们带来启示。比如，这一事件体现出建立一个完善的疫苗接种后的报告系统的重要性。到目前为止，我国接种新冠疫苗已经超过了一亿剂次，即使是因为偶合的原因，在接种后也会有死亡以及各种罕见病症的发生。要判断这些接种疫苗后的罕见的不良事件是因为偶合还是由疫苗所导致的，则需要用科学的方法去分析，用数据去说话。
建立完善的疫苗接种后的报告机制，才能监测疫苗接种所可能带来的罕见的副作用，从而及时地发现和解决可能的问题，让民众更加放心地接种疫苗。
致谢：作者感谢周叶斌博士提供的专业性建议。
参考资料：
1.https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html
2.https://www.sciencemag.org/news/2021/02/south-africa-suspends-use-astrazenecas-covid-19-vaccine-after-it-fails-clearly-stop
3.https://www.cbsnews.com/news/astrazeneca-covid-vaccine-europe-countries-suspend-blood-clot-worries/
4.https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benefits-still-outweigh-risks-despite-possible-link-rare-blood-clots
5.https://www.cnn.com/2021/04/02/health/astrazeneca-blood-clots-explainer-intl-cmd-gbr/index.html
6.https://thrombosiscanada.ca/wp-uploads/uploads/2021/03/COVID-19-vaccine-and-Thrombosis-FAQs-March-25-2021-Final.pdf
7.Warkentin T E, Levine M N, Hirsh J.et al Heparin‐induced thrombocytopenia in patients treated with low‐molecular‐weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 19953321330–1335
8.https://science.sciencemag.org/content/371/6536/1294.full
9.https://www.researchsquare.com/article/rs-362354/v1
10.https://www.dailymail.co.uk/health/article-9416171/AstraZenecas-vaccine-trigger-rare-immune-response-leads-clots-people.html
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