编码CCR5受体的基因中的突变能阻止HIV（蓝色）进入免疫细胞。来源：NIAID/National Institutes of Health/SPL
导读
德国一名男子在移植了不抵抗艾滋病毒（HIV）的干细胞后，体内再无HIV病毒。
原文作者丨Smriti Mallapaty
来源丨Nature Portfolio
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德国一名60岁的男子在接受干细胞移植后，成为至少第七名被宣布体内再无艾滋病病毒（HIV）的人[1]。但是，这名体内已6年无病毒的男性，仅是第二个移植了不抵抗HIV干细胞的人。
“这次成功让我很是意外。”剑桥大学的微生物学家Ravindra Gupta说。Gupta的团队治疗了另一位体内已无HIV的人[2,3]。“这是大事。”
首个在接受治疗血癌的骨髓移植后清除HIV的患者是Timothy Ray Brown，也就是著名的“柏林病人”。Brown和少数几人移植了特殊的供体干细胞[2,3]。这些干细胞在编码CCR5受体的基因中携带了一种突变，大部分HIV病毒株通过这种受体侵入免疫细胞。对很多科学家来说，这些病例显示CCR5是治愈HIV的最佳靶点。
不久前在德国慕尼黑举办的第25届世界艾滋病大会上宣布了这一最新病例，并颠覆了以上认知。这位病人被称为“下一位柏林病人”，这些被移植的干细胞的供体只有一个该突变基因的拷贝，也就是说，他们的细胞会表达CCR5，但比正常水平要低。
这个病例清晰地表明，治愈HIV不需只围绕CCR5，澳大利亚墨尔本彼得·多尔蒂感染与免疫研究所的传染病医生Sharon Lewin说。
归根结底，这一结果扩大了干细胞移植的供体池，这种面向白血病患者的高风险手术几乎无法推及至大部分HIV感染者。约有1%的欧洲裔后代在CCR5基因的两个拷贝里都有突变，但约10%的欧洲裔后代只有一个拷贝有突变[5]。
该病例“拓宽了治疗HIV的可能性边界”，加州大学圣迭戈大学研究HIV的医生-科学家Sara Weibel说。目前全球约有4000万HIV感染者。
6年无HIV
“下一位柏林病人”在2009年被诊断感染了HIV。2015年，他患上了名为急性髓系白血病的血液和骨髓癌症。他的医生找不到CCR5基因的两个拷贝都有突变的干细胞匹配供体。但医生发现了和这名患者类似的只有一个突变拷贝的女性供体。“下一位柏林病人”在2015年接受了干细胞移植手术。
“癌症治疗很顺利。”柏林夏里特医学院的医生科学家和免疫学家Christian Gaebler在介绍这项工作时说道。不到一个月，这名患者的骨髓干细胞就被供体干细胞取代了。这名患者在2018年停止服用抑制HIV的抗逆转录药物。而如今，近6年后，研究人员仍在患者体内找不到任何HIV复制的证据。
缩小病毒库
之前尝试给病人移植来自有常见CCR5基因的供体的干细胞，但病人停止抗逆转录病毒疗法后的数周至数月HIV又会重新出现，只有一人除外[6]。
2023年，巴斯德研究所的HIV研究员Asier Sáez-Cirión报道了一名“日内瓦病人”的数据，这名病人已有18个月没有接受抗逆转录疗法[7]。Sáez-Cirión表示，在约32个月后，这个人的体内仍然没有发现艾滋病毒。
研究人员正在尝试搞清楚为何这两次移植那么成功，而其他都失败了。
他们提出了多种机制。首先，抗逆转录疗法会使体内病毒数量显著下降。而干细胞移植前的化疗会杀死许多宿主的免疫细胞，这里是残余的HIV藏匿之处。移植的供体细胞可能会将剩下的宿主细胞标记为异质细胞，并将这些细胞连同内部的所有病毒一同摧毁。将宿主的骨髓干细胞快速和完全替换成供体的骨髓干细胞也可能导致病毒被快速清除。Lewin说：“如果能将病毒库充分缩小，就能让患者痊愈。”
“下一位柏林病人”和他的干细胞供体都只有一个CCR5基因拷贝有突变，这或许为艾滋病毒进入细胞造成了更多障碍，Gaebler说。
这个病例对于目前处于早期临床试验的疗法也有借鉴意义，这些疗法利用CRISPR-Cas9和其他基因编辑技术将CCR5受体从个体自身细胞切除，Lewin说，即使这些疗法无法作用到每个细胞，也可以产生影响。
参考文献：
1. Gaebler, C. et al. 25th Int. AIDS Conf. Abstract 12163 (International AIDS Society, 2024).
2. Gupta, R. et al. Nature 568, 244–248 (2019).
3. Gupta, R. K. et al. Lancet HIV 7, E340–E347 (2020).
4. Hütter, G. et al. N. Engl. J. Med. 360, 692–698 (2009).
5. McLaren, P. J. & Fellay, J. Nature Rev. Genet. 22, 645–657 (2021).
6. Salgado, M. et al. Lancet HIV 11, E389–E405 (2024).
7. Sáez-Cirión, A. et al. 12th IAS Conf. on HIV Science Abstract 5819 (International AIDS Society, 2023).
原文以Seventh patient ‘cured’ of HIV: why scientists are excited标题发表在2024年7月26日《自然》的新闻版块上
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