撰文｜苏惟楚

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在敲下这行文字的时候，真实世界中关于病毒侵袭的警报正在拉响。

在距离我们9800公里外的刚果，与天花同科的猴痘病毒已造成了500余人死亡，猴痘也被世界卫生组织组织宣布构成“全球突发公共卫生事件”。这个熟悉的说法让人回想起肆虐数年、至今仍在全方位影响着人类的新冠病毒。而随着新冠病毒XDV变异株的再次流行，在日前的社交媒体上，网友们以一种戏谑的态度自称为 “杨（阳）过”、“王重阳”。这些人之所以一再“阳过”，原因在于体内没有形成有效的免疫记忆

“为什么免疫记忆这么重要？”一位研究者用《寻梦环游记》里的台词来解释：“在电影中，记忆的消亡始于世界上最后一个记得你的人去世时；同样，在免疫系统中，记忆的消亡始于身体中最后一个记得抗原的细胞死亡时。这意味着针对这种抗原的免疫保护彻底地失去了。”

图注：免疫有两种：天然免疫，如皮肤-黏膜等组成的机械屏障将大多数病原微生物阻隔在外;天然免疫无法有效抵抗时，人体会启动获得性免疫，淋巴细胞（主要包括B细胞和T细胞）参与其中。获得性免疫响应并清除外界抗原后，机体就会产生对该种病原的记忆，一旦再次遇到，便能迅速、有效击溃抗原的再次入侵。

来源：M.G.Netea,et.al,Cell Host & Microbe,2019

以B细胞为例，B细胞最终会分化为直接产生抗体的浆细胞或维持免疫记忆的记忆B细胞，但这些细胞在不同种类的抗原入侵时的能力强弱、持续时间等都天差地别。例如，儿时接种的疫苗可以为我们提供终身的保护；但去年流感过后身体形成的免疫记忆，在今年流感入侵时却可能无能为力。

既然免疫记忆对于身体如此重要，研究这个过程如何形成、如何维持、如何更好发挥功能，就可以切实地帮助我们更好地直面各式各样的急性感染、慢性炎症等疾病。

今天的话题就从这里开始：一群人，两代研究者，十余年，无数次尝试。这些聪明的脑袋凭借自己的敏锐洞察，对微观世界进行大胆假设，去探寻免疫记忆背后的秘密。

但这也不仅仅是一个中国科学家带着团队在本土做领先世界的免疫学研究的故事；其中，我们还见证了科学共同体之间互帮互助、不断打破学科专业壁垒的进程。

今年，清华大学医学院教授祁海团队连续发表两篇与免疫记忆有关的论文，其中一篇成为免疫学领域顶级杂志《Immunity》八月期刊的封面，另一篇则刊发在同为免疫学顶刊的《Nature Immunology》。这些工作为揭示身体中的记忆B细胞在抗原再次入侵后，究竟是如何行使功能，保护机体提供了全新的视角。

在《Immunity》中，祁海和他的同事们试图去理解前述的那个悬而未决之谜：同样都是免疫记忆，为何在机体遭遇病原体再次感染后，有些记忆B细胞能“一夫当关，万夫莫开”守身体安宁；而另一些却“出师未捷身先死”，徒留病原体与身体为伴？

通过对相关机制的不断研究，他们发现了一个关键的调控因子ZFP318。表达ZFP318的记忆B细胞在二次应答时能够作出比初次应答更快、更强的免疫反应，从而对身体产生更好的保护。一旦缺失了它，记忆B细胞在前往战场的路上，就会因为线粒体供给能量不足而“中道崩殂”；与之相对，如果研究者在缺少ZFP318的记忆B细胞中回补这个调控因子，我们就能看到这些细胞遭遇再次感染后驰骋疆场，饮马长江。

然而，记忆B细胞行使功能也分为两种路径。一种是直接分化成为浆细胞，通过分泌抗体行使功能，在战场中与敌人短兵相接。另一种则是重塑“生发中心”，即B细胞的“军校”。B细胞在这里不断磨砺，从而产生亲和力更高、保护力更强的免疫反应。

我们不难想象，这两者的取舍颇有哲学色彩：当急性感染（如病毒入侵）发生时，身体迫切的需要产生大量抗体的浆细胞——即使它们可能还不是处于最佳的状态——去抵御感染的迅猛攻势；而当接种疫苗时，人们又希望B细胞在“军校”中训练的足够久，足够好，从而对身体产生尽可能长期的保护。

“急”与“缓”之间如何取舍，祁海团队在《Nature Immunology》中给出了自己的答案。他们发现了让B细胞反复回到生发中心“充电学习”的分子机制，首次提出表观遗传进行性记录的理论，即：每一个B细胞及其后代在努力训练、前往战场的过程中所接受的刺激都会被深深铭记，逐步积累，通过改变两个转录因子BLIMP1和BACH2的表达水平，最终影响这些细胞是“即刻前往战场”还是“返回军校再学习”的命运决定。

阅读并理解上述两段文字，只需数分钟。而探寻、发现这个故事，祁海团队用了十多年。在我们日常不会看到的微观世界里，对抗病原体的战争从未停止，才保证了人体健康。这与研究者们为发现其原理所经历的一切有了共鸣——祁海恰如其分地总结： “看似易如反掌的成功背后，总是经历水滴石穿的努力和积累，那些看似无关的磨砺，都在塑造着你。”

祁海向我讲述了科学研究的浪漫之处：在一个月上中天、夜深人静的时刻，一个人在漆黑的小屋里，你手里的胶图上出现一个微弱的条带——这个新发现的片段可能是一个全新的理论或一种疾病治疗手段的开始——而你则是全世界第一个知道这件事的人。“这太酷了”，他说道。

不做医生的他，

组建了世界级免疫学实验室

现年51岁的祁海是这个故事的核心人物。他毕业于北京医科大学（现北京大学医学部）临床医学专业，却在去医院报道的第一天选择了辞职。因为，“我想探索更多的未知，在医院之外满足我对科研的好奇心”。

经历了漫长而艰难的申请，最终，得克萨斯州加尔维斯顿医学院的琳恩·宋（Lynn Soong）接收了他作为第一个博士，主攻免疫学。之后，祁海师从罗纳德·杰曼（Ronald. N.Germain）教授，在美国国立卫生研究院传染病与变态反应病研究所（简称“NIAID”）从事博士后研究员工作。

2009年，博士后出站的祁海放弃了继续在美国研究的机会，抱着“中国科学家在中国做出好研究”的念头回到清华大学，一直工作至今。经过十余年契而不舍的研究，他在促进记忆生成的滤泡辅助T细胞（Tfh）发育、促进抗体亲和力成熟的生发中心筛选机制、记忆细胞与长寿浆细胞的鉴定、神经调控免疫记忆等方面取得了国际领先水平的原创成果，为理解抗体免疫记忆的发生、维持与调控做出了系统性、开创性的贡献。

“如果说B细胞是保卫我们身体的主要军队力量之一，生发中心这个很小但不容忽视的结构就像是培养B细胞的军校。”在人体免疫中，B细胞受到抗原刺激之后，在辅助型T细胞的帮助下需要进行“类型转换”等诸多过程能实现战场杀敌的功能（即形成记忆B细胞和分泌抗体的浆细胞）。而这需要在外周淋巴器官的生发中心里完成。

前人研究中，生发中心是产生B细胞免疫记忆最重要的地方，由此而来的B细胞长效且具备高亲和力（即抗原和抗体的结合力，指向抗体的效力）。开发有用的疫苗，或者针对自身免疫疾病与过敏炎症的疗法，生发中心都值得认真而细致的研究。自身免疫疾病的反复发作，相当一部分原因也是产生了对自身组织的免疫记忆；如果不消除这种错误记忆，免疫系统就会持续把自身的细胞或组织当做外来入侵者予以攻击。

被提及为何选择生发中心展开研究，祁海笑言，这个结构的模样吸引了他：“以审美的角度来看，扁桃体里的生发中心像一个鸡蛋，有着完美的椭圆形。而这样的形状并不是被设计出、或者被周围的压力压迫而形成的；这是细胞的自由运动而来的结果。更有意思的是，生发中心的大小有一定的范围，这种范围取值与其功能是相匹配的。这会让我们不自觉地去问，到底是什么样的机制能让它自发形成这样完美的结构。”

在上世纪，受限于技术手段及基础知识，生发中心对科研人员而言如同黑洞：知道它所处的位置，外界的轮廓，但内部所发生的一切都是未知。

随着科技的不断发展，在祁海与博士后导师罗纳德·杰曼（Ronald. N.Germain）教授的不懈努力下，他们用双光子活体成像技术完整地观察到了生发中心形成和内部运动的过程：

“起初，生发中心零零散散地分布在免疫组织，比如淋巴结不同的地方；但随着免疫反应的进行，像是突然点亮黑夜的一刹星火，细胞迅速被招募到一起开始了大规模地扩增；星火化为了被点燃的反应堆，剧烈地燃烧，分裂，竞争，驱离那些不够'热烈'的细胞；生发中心的领地形态就此而成，里面的细胞时而吸引，时而排斥，时而逡巡，时而游离在边界……。第一次看到影像时的记忆给我留下了深刻的印象，也是我把实验室命名为‘动态免疫学实验室’的原因。”

回国后，祁海和他的学生们开始探索生发中心内部的秘密：B细胞和T细胞如何被活化，如何互相作用，又是如何形成这样呈现几何美学的结构，并动态的变化着，演化着。

“在生发中心里，B细胞主要干两件事，一是拼了命的克隆增殖，一分为二，二分为四，循环往复；另一件事则是突变，在识别抗原地方（B细胞抗原受体，BCR）随机突变。突变的过程也是筛选的过程：更高亲和力突变的细胞留下来，得到更多T细胞的帮助，最终变成有功能的B细胞，比如分泌抗体的浆细胞、维持免疫记忆的记忆B细胞；而突变后亲和力变差的细胞则在残酷的优胜劣汰中败下阵来，走向凋亡的命运。这和我们宏观世界里的自然法则如出一辙。”

王毅峰向我描述了上述图景。他于2009年祁海刚刚回国时加入了团队，一直进行记忆B细胞方向的研究。

他的工作开展是从一个假说开始的：“如果说生发中心是熊熊燃烧的火焰，那么记忆B细胞就像是灭去了明火的煤炭，静静蛰伏着，等候下次燃烧的来临。‘火焰’和‘煤炭’之间的变换一定不会是瞬间完成的，我们能不能找到那些处于过渡态的、火焰尚未熄灭的煤炭，也就是记忆B细胞的前体细胞？如果这样过渡态的细胞真的存在，它们应该分布在生发中心的边缘处。”

“就好像我本科上课时，如果遇到不太想听的课总会坐在门口，书包也悄悄收拾好了，就等着老师转身板书的时候，‘唰’地起身溜出门外。”说到这里，王毅峰笑了起来：“我喜欢打比方，也总被祁老师说太不严谨；难得这一次，他破天荒地说我形容得很对。”

在祁海团队开始研究时， CRISPR技术还没有大规模普及。因此设计各种可以验证他们猜想的转基因报告小鼠非常艰难，“现在想要获得一个转基因小鼠，快的话，两个多月就可以拿到，但我们当时需要一年起步。”另一方面，即使这些想要溜走的“学生”真的存在，那也一定是极少数。祁海团队完成相关的找寻与验证等同于大海捞针 —— 一只小鼠脾里有10^8个细胞，里面可能有上千个记忆B细胞，但只有几百个过渡态细胞。

“为了验证这些过渡态细胞也具备免疫记忆的功能，我们从头开发方法，花了足足两年多时间才完成这些实验。”

与之同时，澳大利亚的免疫学家杰森·赛斯特（Jason Cyster）也在做类似的工作并且在《Journal of Experimental Medicine》上进行了发表。“杰森他们也找到了类似的细胞，但并没有验证功能”，用王毅峰的话来说，“这些坐在门口的学生为什么想溜走？没厘清这些，我们总觉得像一句话还没说完，就戛然而止了。”

谈及不选择发表而是继续研究时，祁海告诉我，“后来马克（Mark Shlomchik，B细胞研究领域国际顶级学者）和我说，你们这个工作内容这么多，完全可以拆分成两篇论文发表。但我们总是要求自己讲更完整的故事，给自己一个更完整的答案。”

这项工作从2009年开始启动，直到2017年发表在《Nature Immunology》上，历时七年多，也同时成为了本文开头所述两篇工作的基础。而从2017年到2024年，再次历经一个七年的轮回，祁海、王毅峰、另一作者邵雯与他们的同事在记忆B细胞上又有了更多、更有趣的发现。

作为科研工作者，祁海团队希望自己的发现不只停留在实验室，而是能够应用于实际。

“从基础研究的角度，我们不断去揭示机制；但我还想了解我们的研究到底能有什么作用。祁老师一直和我说，要研究真的科学问题。”怀着这样的念头，刘波在2015年加入祁海团队，并开始思考什么是真的科学问题。 他原本研究植物病虫害，但一直希望“能从事一些对人类健康有益的工作”。就这样，他转为免疫学研究方向。

“我现在的研究更多是跟自身免疫类疾病（比如类风湿性关节炎、桥本甲状腺炎、1型糖尿病、系统性红斑狼疮和血管炎，据不完全统计，中国自免疾病患者约5000万人，许多疾病的发生机理和治疗手段仍受局限，编辑注）相关，这类疾病中涉及大量淋巴细胞。我们希望了解B细胞和T细胞的分子特征，进而了解它们如何发挥功能。”目前，刘波的主要工作之一是与医院进行合作，使用病人组织样本进行研究，从中找到可能破解疾病发展的机制，再回到小鼠模型进行验证。

关于这些，祁海告诉我，这是从事基础科研的责任，短暂的医生经历给他留下不可磨灭的印象。在医院里，那些病人未能被成功抢救的场景总是历历在目。他不可避免产生了解疾病、解释疾病、改变疾病的念头，朴素地期待自己的工作能够确实的在疾病治疗中产生作用。

融合、分歧与殊途同归

祁海总结自己的研究方向，始于对真实世界的兴趣、观察和思考。而这些观察与思考又让他去往一条跨学科研究的路径，即神经科学和免疫学的交叉领域。

童年的记忆对人们的影响总是深刻而长远的。“上世纪80年代，咱们国家有一股气功热，我始终记得广场上男女老少集体练习的场景。当时大家都说这个对健康有好处，我特别好奇这背后有没有科学机制的支撑。练气功，练一套操，是不是真的能通过我们的中枢神经系统影响免疫反应的水平？”

祁海一直没有机会展开这样的研究，直到他遇见了同行者。2014年，实验室来了位本科生，名叫张旭。祁海这样评价他：“聪明、执着的一个神人，被同学们戏称为‘旭神’。他在白天几乎不出现，而总在夜深人静、无人打扰的时候来做实验。我和他讲述了关于神经-免疫交叉的猜想，他非常兴奋，这个研究就这么开始了。”

同样地，起步阶段伴随着艰辛。尽管当下神经免疫学研究如火如荼，但当时的工作并不多，没有系统性的成果可以借鉴。张旭找医院同学摸索小鼠的去脾神经术，“没办法用剪子剥离，因为神经缠在血管上，只能靠酒精一点点溶解神经脂。”

但也是基于此，祁海和张旭才得以发现，失去了脾神经的小鼠抗体反应显著下降。为了对大脑神经系统进行探索，祁海多方打听，了解到上海科技大学胡霁老师也有着相似的兴趣。他们恰巧有技术追踪到大脑的神经元信号，却没有观察脾脏中免疫反应的变化。“就这样一拍即合，”祁海说，“我们花了六年，找到了大脑杏仁核CRH神经元到脾神经的这条通路。感受到压力之后，CRH神经元被刺激，会增强免疫力。但压力过于持久，CRH神经元免疫反应也会被抑制。”

研究人员在下丘脑和丘脑里发现了室旁核和中央杏仁核里的CRH神经元。当CRH作用在垂体时，垂体就会产生一种激素，这种激素会让肾上腺分泌一种皮质醇激素，让人们产生“战斗或者逃跑”的念头。

祁海他们的发现在现实里也得到了验证，重度抑郁患者普遍存在免疫力低下的问题；临床观察中自身免疫性疾病的患者，不少人合并了一定程度的焦虑和抑郁；而处于长期压力之下的人群，也被发现更容易过敏和患荨麻疹。

在读到张旭刊发在《Nature》的论文时，刘博异常兴奋。他曾经在首都医科大学从事抑郁症相关研究，于2020年加入祁海团队。

在他看来，原本在现实世界很常见的事情 —— 精神障碍的患者合并躯体化症状，却在微观世界还没有得到更好的解释，更不要谈及应对手段。但这非常值得深入探索，他也认为这项研究一定能够应用于相关的药物研发：“现在常见的精神类药物主要关注注意力、奖赏、逃跑、绝望等神经环路，但对一些躯体化症状的解决效果非常差。”

祁海实验室的神经免疫团队由此开始组建，并不断完善设备、方法与理论。实验室中其他研究免疫学的同学对此打趣道：“我们是最懂免疫学的神经生物学实验室。”

伴随着研究的深入与发展，祁海团队的学科背景逐渐多元化，多学科交流和互相支持一再被倡导。2023年，祁海与刘波依靠清华戴琼海团队新开发的双光子显微镜技术，得以观察生发中心发生的完整过程。

“我们有真实的生物学需求，而他们也希望通过真实的生物学去完善成像体系，这是一个优势与兴趣的互补。在清华，这类交叉学科的交流非常多且频繁”，刘波说，“大家都觉得这是一个理所当然的事情，也愿意进行深度的交流合作。”

随着研究的不断深入与多元化，祁海团队也不避讳争论与分歧。祁海说：“争论是好事儿，我希望我的学生能持续挑战我。学生想得跟我不一样并不意味着就错了，或者就不应该那么想。我们需要讨论和争辩，这个过程中很可能会产生新想法。可能是我对，可能是学生对，可能是我们各自找到了真相的一角。理性因此而生。”

不同的学科背景下，团队成员也在碰撞中捕捉稍纵即逝的火花。在记忆B细胞的研究中，邵雯在2020年才进入团队，之前她主要从事生物化学分子的研究。过往的专业知识与经验让她敏锐的找到了测序数据中关键的变化，并以此为出发点，主导了前述2024年发表于《Nature Immunology》的大部分工作。 

得益于祁海团队的互动，邵雯从神经免疫团队中得知了一个信息：男生或女生进入动物房对小鼠进行实验操作时，小鼠感受的压力强度会不一样，这会影响它们的免疫反应，即影响实验结果。“得知这一点后，我做实验更加严谨了，保证同一批实验由同一个人完成，不混杂不必要的干扰因素，”邵雯笑着说，“毕竟研究不同性别的同事如何给小鼠制造压力，并影响它们的免疫反应，是神经免疫团队的工作。”

和其他实验室之间，祁海团队也一直保持共享信息、沟通与讨论。王毅峰告诉我，在杰森·赛斯特（Jason Cyster）发表2017年的研究之前，双方实验室一直保持邮件的交流，互相分享自己的发现或者标志物的存在。

“杰森在发表工作前，将他的论文完整地发给了我，而我们也将自己的最新进展和他同步，”祁海说。

更多的交流会出现在国际会议上，刘波表示，“大家会分享自己还未发表的数据，过程中有质疑，也会有讨论。我们和澳大利亚、加拿大的团队都互派学生学习交流。国际实验室间常常会互审论文，为同行研究提出意见和建议。”

脚下的路，还有远方的田野

在前文中，祁海曾经描述了漆黑的小屋中他拿到实验结果的感受——成为全世界第一个知道这件事的人——有多么酷。

成为导师似乎剥夺了他这一乐趣：领导一个大团队，他只能做第二个知道这件事的人。不过，祁海依然感到兴奋。“对新事物的了解会让你上瘾。做老师的好处是有很多学生，不同的人都会不定时和我分享此前从未听过的结果。如果很长一段时间没有人跟我分享，我就会觉得焦虑。这可能是做基础科研的乐趣之一：被新鲜的事情不断刺激，发现新的未知。”

但谈及基础科研，我们也无法回避这其中漫长的过程、持续的投入，必须直面占据极高比例的阴性结果，历经不计其数的挫折与灰心时刻……在祁海的研究团队，一些重要的工作甚至需要两三代学生的接力才能面世。年轻的研究者们面临着毕业、晋升的压力。

“他们会产生动摇，是沉下心来完成一份高质量的研究，还是短平快的追求文章发表？”祁海告诉我，“这些动摇在当年的我身上也同样会出现，所以我非常理解他们的感受。我会和他们分享过去的经历，提出建议，希望帮助他们走好脚下的路，也不要忘记了远方的田野。”

与此同时，在祁海和诸多老师的努力下，清华出台了一个政策：“不要求学生的文章数量与影响因子，也不要求文章一定发表。作为学生，你可以把自己的工作写成完整的故事去匿名送审；只要这些有学术水平，拥有洞察力和判断力的专业评审专家认同，你就可以毕业。”

不仅学生们有困惑，祁海在带领团队前行的过程中同样面对新的挑战。

虽然在回到清华时得到了充足的启动经费支持，但祁海还是有窘迫的时候。“那是2014年的事情，我回国后申请到的启动经费马上就花完了，生命医学方向又有大量的老师们回到清华，他们也迫切需要经费启动工作。我也不好意思再从学校争得额外支持了。”

祁海回忆，“这不只是我一个人的困境，很多年轻老师都会有相似的问题。建立、运行一个有国际竞争力的实验室需要持续的经费投入，而且这些投入短期内可能看不到任何回报——从哪里能争取到这种支持，一度让我很迷茫。”

在后来祁海成为医学院院长后，他目睹了其他年轻的老师正经历自己当年的困境：“这些老师们都非常优秀，他们也是在这个特殊的阶段尤其需要稳定的支持，使他们前期的成果能进一步沉淀、生长，最终孕育出推开一扇门的工作。”

“推开一扇门的发现，意味着对某个领域全新认知的开始，这是写进教科书、改变我们真实世界的关键研究。我们必须做些什么去帮到这些年轻的老师，就像我当年走出困难时得到的支持那样。” 2015年，祁海从北京市申请到一个当时新设立的人才项目。这个项目分三年总计提供1500万，支持科学家自主的探索。

“这时我就能更大胆地开启新的方向，建立新的体系与交叉研究。后来我成为了‘新基石项目’的首批入选者，这同样是一个支持科学家、不针对具体项目的计划。”

这些稳定的支持满足了祁海对科研“浪漫”的追求，也促使他去主动落实对现实社会的责任。祁海的研究也逐步开始落脚到解决自身免疫、过敏等疾病问题中，他加强了与临床医生们的合作，将自己的研究成果与临床为满足的需求之间建立联系，找寻那些治愈疾病的可能性。

祁海这样向我描述他归国后的十余年：“起初，我单纯想做理论开创的工作，想做改写教科书的基础研究（编者按：祁海2013年的《Nature》论文已写入美国教科书）。”

“后来，我成为学院的负责人（编者按：祁海2020年末开始担任清华医学院院长），我又发现太多年轻老师们还需要更稳定的支持。我开始想如何让整个学院，学院的每一个研究组都尽可能地放下包袱，在研究中百尺竿头，更进一步。”

“到了现在，基础研究还在持续开展，但我也更多地在思考：我们的研究对老百姓具体有什么用？我的科研经费来自于国家、来自于社会力量，我的工作应该尽可能回馈给国家和社会些有用的东西。我在大力加深与临床的合作，让我们的发现能帮助解决疾病的问题，患者的问题。”

从2009年回国开始，祁海在清华大学已工作了15年。这些年间，他的角色在变，团队在变，感悟也一直在变，但他一直记得脚下的路。“当我的学生、我的年轻同事感到非常沮丧时，我总会和他们说，‘如果你不知道未来到底怎么样，那就做好今天的事情吧。’”

本文图片由祁海实验室提供