在科学史上，突破往往被认为是“天才的灵光一现”。但卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）的传记讲述的是一个关于时间与执着的故事：一个移民女科学家在冷眼、挫败与边缘化中，用四十年孤独的坚持，铺就了mRNA疫苗的基石。

上世纪80年代，从匈牙利辗转至美国宾夕法尼亚大学的卡里科，成为了学院研究体系下的三重边缘人。作为移民、职场母亲、执着于冷门领域的基础研究者，卡里科整个研究生涯几乎都在与挫败斗争。

在宾大，她三度作出重要的科学发现。但在经费至上的学术丛林里，她的mRNA研究被斥为“实用性有限”，连续申请经费无一成功。对应她三次科学发现的，是三次待遇跳水：被降职为“非教职员工”，被赶出实验室，被迫提前退休。

当系主任反复用“每净平方英尺美元”衡量她的价值时，卡里科的回答是：“我的实验结果必须无可挑剔。”这份近乎偏执的严谨，成了她对抗功利主义科学的唯一武器。

而当她与BioNTech团队完成新冠疫苗设计时，世界终于意识到，那些曾被判定为“无用”的坚持，恰恰是拯救人类的密钥。2022年后，卡里科因为在mRNA领域的贡献连获大奖，甚至与合作者德鲁-韦斯曼（Drew Weissman）分享了2023年诺贝尔生理学或医学奖，成为第十三位获得该领域奖项的女性科学家。

在接受采访时，卡里科却说“在我近40年的研究生涯中，我几乎没有获得任何奖项，然而只是继续做实验就让我很高兴了。”

当卡里科在林肯中心作为时代周刊年度接受致敬，当她获得诺奖后宾大把她的成就记在名下。她过往在宾大被驱逐出实验室、物品被当作垃圾清理的遭遇显得无比的讽刺。卡里科的经历让我们看到，资金、头衔和性别偏见是如何联合绞杀“非主流”研究和边缘科学家的。

撰文 ｜【美】卡塔林·卡里科 

翻译 ｜李敬 梁贵柏

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后来，记者们总是倾向于以同样的方式表述：一系列不幸的事件。

我在宾大的时光长达几十年。多年后，当世界发生翻天覆地的变化，陌生人突然知晓我的名字时，在韦斯曼时代与我共事的一名年轻医生写了一篇关于我的文章。他既非不准确也非不友善地这样描述我的职业生涯：“只是作为告诫年轻科学家的警示故事”被“小声地”讨论。

这是因为我在宾大的三个阶段尽管各有不同，但都遵循相似的模式：一系列的挫折，中间插入非凡的突破时刻。在大多数情况下，这些突破几乎完全是看不见的。但挫折呢？它们都得到了充分展示。

至于我的经历是否真的是一个警示故事，嗯，我想这取决于你的价值观。

当我来到宾大时，mRNA学科正在快速发展。

让我们回顾一下历史，mRNA是在1960年才被发现的， 而在20世纪70年代结束之前，辛辛那提大学的科学家们就已经在实验室中分离出了 mRNA，用它生成了小鼠球蛋白（红细胞中携氧蛋白的一部分）。1969 年，他们在试管中使用无细胞培养基在体外完成了这项工作。但为了将mRNA导入真正的活细胞中，科学家们还需要其他东西。

首先，他们需要一个脂质包，就像我在匈牙利生物研究中心脂质实验室使用的脂质体一样。时间来到1978年，伦敦和伊利诺伊大学的科学家们分别独立地将脂质体包装的mRNA成功递送到了小鼠和人类细胞中。然后，细胞开始制造编码的蛋白质（在他们的实验中，这是兔子的乙种球蛋白）。

那些实验还处于早期阶段，临床实用性有限。然而，以下观念一直吸引着我：我们可以指导身体按需制造特定的蛋白质，而这些蛋白质可以发挥保持身体健康的重要作用。该过程仅涉及临时性的分子，它们很容易被普通细胞降解。

在那个年代，既当母亲又当学术研究员的情况有点罕见。宾大这样的地方根本不适合职业母亲。有才能的女科学家通常会成为实验室管理者——做幕后管理，但她们的工作从未得到认可。她和我一致认为，我们想要一些不同的东西：我们希望成为发现者，而不仅仅是在其他人（通常是男性）取得突破时提供帮助。

在我受聘之初，埃利奥特打包票说，团队会为我的工作寻求资助。他擅长申请经费，而他的实验室也获得了大量资金，包括来自美国心脏协会、国立卫生研究院和私人投资者的资金。他乐观地认为，我的mRNA研究会吸引资助者，我也一样。

那些日子里，我一直在写申请材料。我会把材料带回家，彻夜修改。当他们都已入睡时，我还在继续工作。我们小区的灯光会渐次熄灭，只有我桌上的灯还在亮着。我仍在精进英语，所以这些研究计划书花了我很多时间。

埃利奥特一直在帮忙：他审阅我的申请书，调整我的语法或帮我重整结构，让行文更有吸引力。他解释说，资助方想看到的是你向他们推销一个项目。你必须向他们展示足够多的数据，让他们愿意资助，但数据又不能太多，那会让他们觉得你已经完成了研究。他们想要看到抱负，但又不乏务实精神。这是一种微妙的平衡。埃利奥特明白这种平衡，他也让我明白了这一点。

但仍无济于事。我每个月至少写一份经费申请书，这样的状态持续了两年。我向私人组织和政府机构以及宾大研究基金会提交了研究计划，但没有一次获得通过。拒绝我的总是同一个理由的不同变体：

我们已经完成了对研究计划的审阅，很遗憾无法为你的计划提供经费……

实用性有限……

关于该研究项目的实验方法是否有实用价值，存在疑问……

存在mRNA稳定性的问题……

我很遗憾我们不能……

我很遗憾我们不会……

我希望你能够找到其他资金……

我仔细阅读拒信，试图从中学习并有所改进，但拒信仍纷至沓来。由于在经费申请方面连连碰壁，我们开始接触私人投资者。1994年，我在宾大工作了近五年后，埃利奥特和我前往新泽西州普林斯顿，在那里，我们向一家投资公司寻求支持。

会议进行得很顺利——事实上，非常棒。一队穿着昂贵西装、打着丝质领带的男士认真地听我们讲，提出了很好的问题，并热情地与我们握手。他们说会给我们钱——我认为他们承诺了七万美元。埃利奥特和我回到费城，相信我的工作终于得到了资助。

然后……就没有下文了。我们再也没有收到这些投资者的消息。他们对我们之后的电话和电邮皆不予理会。他们消失不见了。（如今，我有时会想到那些投资者，我想知道他们是否在自责。很显然，那本来会是他们花过的最值得的七万美元。）

总之，我的mRNA项目从来没有得到过一分钱资助。正如你想象得到的那样，这在宾大不太行得通。

但我总是那么固执。当面临要求我产出更多更快的研究成果的压力时，我只会更加坚定精心设计实验的决心。我必须让自己的工作结果具有真实性和完整性。我发表论文的速度比别人慢。我不想让我的科学论文仓促完成。

我不愿急于发表，以免科学文献被不确定的结果污染。重要的是，我的实验结果不仅清晰透彻，完全令人信服，而且可以被重复。至于去做容易获得资助的研究，嗯，我绝对不做。

1995年，我的时间到了。自从我受聘以来，五年过去了，我“非升即走”的时刻到了。从表面上看，很简单：我没有找到钱，没有研究经费，也没有私人资金。我对宾大这个机构的价值显然就是这样评定的：我什么也没有。

我飞速思考着或许可以证明我的价值的所有其他方式：我做了很棒的实验，发表了论文，还有更多论文即将发表；我的同事们一次又一次地找到我，要我帮他们设计实验；与此同时，我正在稳步实现一个伟大的想法，那就是让mRNA有一天可以用于治疗。好吧，这项研究还没有在宾大获得太多关注，但它确实是一个很好的想法。

但和衡量标准比起来，这些并不重要。

在1997年，也就是我转到神经外科的那一年，我仍然在图书馆中偏远的书架之间徘徊。每当看到一篇有趣的文章，无论是在家里还是在宾大，我总是会复印一份。这意味着我从未远离复印机，我甚至开始将宾大的一台复印机“视为己有”。大多数时候，的确只有我一个人在用。

有一天，我留意到一个新来者正在使用“我的”那台复印机：一个看上去很严肃、年龄不详的家伙。他有点谢顶，但没有皱纹，也没有双下巴。比我年轻，我想，但也许不会年轻太多。他穿着领尖有纽扣的衬衫，整齐地塞进没有褶皱的卡其裤里。鞋子舒适，做工精良。务实、不张扬的男性装束。他注意到我，郑重地微微点了点头，继续复印。

他就是德鲁·韦斯曼(Drew Weissman)，他的名字有一天将永远与我的名字联系在一起。

德鲁不久前来到宾大，他之前在国立卫生研究院工作，是著名的托尼·福奇博士实验室的研究员。他刚刚在宾大建立了自己的实验室，虽然现在规模很小，但他有宏大的计划。他想找到针对传染病——流感、疱疹、艾滋病、疟疾——的新疫苗。他告诉我，他目前正在研究艾滋病疫苗。

在那一刻之前，我想的全都是mRNA的治疗潜力，对疫苗从来不感兴趣。现在，站在我不愿与人分享的复印机旁，我开始看到mRNA的全新前景。你做疫苗需要mRNA吗？当然，我也可以提供！

在我向德鲁描述我的研究工作时，他严肃的表情发生了变化。这种反应很微妙，他的眼睛微微睁大。换成别人，这可能毫无意义。但低调如德鲁，这种肌肉的轻微收缩可能像是一声可以听见的倒抽气：我可以看出，我引起了他的注意。事实证明，德鲁最近对他可能将抗原——一种能触发免疫反应的微小之物（如病毒、细菌或寄生虫）——递送到细胞中以进行疫苗开发的所有不同方式进行了评估。

他确定他和他的实验室工作人员使用了所有可能的方法，但有一种除外：因为他无法获得mRNA。德鲁本人没有合成RNA的经验。现在纯属巧合，他站在一名mRNA研究人员旁边！

回首往事，我感觉这样的机缘巧合真是让人难以置信。有时，即便是充满严谨性和纪律性的科学，也依赖平凡而古老的运气。

我们不久后就开始合作。但古怪的事情发生了，似乎mRNA本身的某些东西引起了炎症反应。

如果mRNA引起免疫反应，它就永远不能被用于治疗。十年来，我一直致力于治疗性mRNA的研究。我被忽视、贬低、降职，并受到驱逐出境的威胁。这些事情中没有一件比这个新的事实更让我心烦意乱：如果我们不能弄清楚如何阻止mRNA激活免疫系统，我的工作将毫无价值。

德鲁和我并肩从事这项研究——有时在他的实验室，有时在神经外科系的实验室。是的，我还在神经外科系工作；是的，我主要是与一位免疫学家一起工作。你对此感到困惑？没错，神经外科系的其他人也很困惑。在我眼中，系与系之间的边界很武断。从管理角度来看，也许有道理，但从科学角度来看呢？没道理。

万事万物相互作用，彼此渗透，在医学上尤其如此。炎症是德鲁这样的免疫学家的研究课题，但慢性炎症会导致心脏和大脑出现问题，事实上，心脏和大脑的问题也会导致全身炎症。

我是一名基础研究人员。基础研究的全部意义就是去往它引领你去的任何地方。我要去我的研究结果指明的方向。我太忙了，无暇操心自己在哪个系工作。

新任神经外科主任肖恩·格雷迪告诉我们所有人，他将严密关注预算问题和资源分配,这意味着谁可以获得实验室空间。上任后不久，肖恩即找我严肃地谈了一番。他很有礼貌，听我描述了我的研究。

他问了几个问题，告诉我这听起来很令人兴奋，但他的语气中并没有多少兴奋。他注意到我在一些知名（尽管规模较小）的期刊上发表过文章，但是他说，他面临巨大的预算压力，并且担心我缺乏资金。

他问我是否知道一个精确的计算公式，即“每净平方英尺美元”比率，它可以根据研究人员的资金来计算他们有资格拥有的实验室空间。“从现在起，宾大将严格执行这一财务指导方针，”他告诫我，“所以，你需要开始优先考虑外部资金。”

神经外科系主任肖恩对我越来越没耐心了。每年至少一次，他会跟我坐下来一起评审我的工作，而每次评审总是以同样的方式进行。我们先讨论我的研究，我会简要描述德鲁和我正在设法弄清楚的事情，我们可能已经快搞清楚为什么mRNA会引起炎症反应了。

肖恩会面无表情地听着，说一些泛泛的鼓励之语，比如，“是的，这看起来非常重要，卡蒂”。然后，他话锋一转，从我的研究转向宾大评估我的指标：发表论文的记录（还行，不算特别出色），被引用量（有一些，但和系里其他人比有差距），以及资金（仍然没有）。

“卡蒂，”肖恩解释说，“我们系面临压力。如果我们不能提高每净平方英尺美元……”

又是每净平方英尺美元。似乎这才是最重要的事情，我们运行的系统才是最重要的，必须予以维护的东西。

事实上，我几乎没有给这个系带来任何薪酬成本。我的薪水不高，与身边的神经外科医生的收入相比，这份薪水简直可笑。我现在已经五十多岁了，所有的实验仍然亲力亲为。我没有技术员，没有博士后。自从被降级以来，这些年里，我一直参加教职员工会议，而我却不是一名教职员工！

此刻，在我面前，肖恩还在说话。不是关于科学，不是关于mRNA可能帮助世界的所有方式，而是一如既往，关于预算、资金。

在德鲁和我开始研究mRNA的近十年里，科学家们做出了一个关于免疫系统的重要发现。树突状细胞和先天免疫系统的其他细胞含有“监视”蛋白，名为Toll样受体（Toll Like Receptors，缩写TLRs）。

一个Toll样受体可以被视为一名保安的分子等价物，这名保安经过训练，可以识别卡通图片上的窃贼的一些明显特征：他可能戴着黑色帽子和黑色面具，并且/或者穿着条纹衬衫。实际的入侵者可能与这种刻板的描述不符，但如果保安发现一件条纹衬衫和一个手电筒，她知道要去拉响警报。

未修饰的mRNA激活了几种类型的Toll样受体。但尿苷修饰mRNA（其中U核苷被修饰了）没有激活。这意味着通过修饰尿苷，我们可以避免迄今为止与合成mRNA相关的炎症。这就是我们最终需要的信息，全世界都需要的信息！由此，可以开始研发安全的mRNA疗法。

我发现了！

当我们审核数据时，德鲁坐直了一点，他的眼睛稍微睁大了一点，就像那天我告诉他我可以制备mRNA时一样。我记得自己低声说：“它不具有免疫原性。”（免疫原性是生物学家的用语，意为“引发免疫反应”。）我说了好几次，好像唯有重复说才能确认这一点：“它不具有免疫原性，它确实不具有免疫原性。”这是一个令人惊奇的消息，但我们很快就意识到，我们的发现远不止于此。

我非常高兴，因为这是一项具有范式转换意义的发现，可能开创药物和疫苗研发的新时代。全世界都会对此感兴趣，每本期刊、每家生物技术公司、每个研究机构都会关注，我们对此很确信。

德鲁和我首先将我们的研究结果提交给了《自然》——这是一本顶级期刊，肖恩曾提到，在《自然》上发表论文可以让宾大不再找我的麻烦。

我们在24小时内就收到了回复，《自然》的编辑直接拒绝了我们的论文，称其仅仅是“渐增贡献”。那是我第一次听到这个词——渐增(incremental)。但在查了字典后，我惊呆了。他们认为这是一个“小”贡献，并不重要。《自然》的编辑难道不明白这个词的含义吗？在宾大，在我周围，随处可见“渐增”研究。我们刚刚发给他们的是一项突破。

好吧。也许一本更聚焦免疫系统的期刊会理解这篇论文的重要性。我们接下来将其发送给了《免疫》(Immunity)。经过一番反复和一些附加实验，最终《免疫》同意发表。终于，全世界都知道我们做了什么！

论文发表的前一天晚上，德鲁以他特有的严肃态度跟我说：“卡蒂，准备好。从明天起，你的电话就会响个不停。”他告诉我，我们会受邀做讲座，向其他科学家和记者解释我们的工作。全世界的人都将注意到我们的研究。

电话并没有响起。论文发表当天，此后的一天，此后的一周，或此后的一个月，都没有响。在发表后的几年里，我仅两次受邀去谈我们的突破，都是在2006年。第一次是在日本举办的札幌癌症研讨会，第二次是在纽约洛克菲勒大学举行的寡核苷酸治疗学会第二届年会。

在洛克菲勒大学发表演讲后，一位正在那里访问的科学家走近我，她要问我一个工作上的问题。我点点头，准备回答她提出的所有技术问题。

“你的主管是谁？”她问。

我直视着她。“我自己。”我说。该死的宾大的组织架构图，这是我最诚实的答案。

然后，我就回家了，很长一段时间，日子很平静。在我们期待得到关注和喝彩的地方，只有一片寂静。这一突破性的发现遭到了集体性的忽略。好吧，我们的突破显然未能突破任何人。

2013年5月，我来到神经外科系的实验室，在走廊里看到了我的物品。那儿有我的转椅、我的活页夹、我的电热板、我的海报、我的试管盒。

肖恩在他的办公室里等我，“卡蒂”，他说。在我听来，他的声音就像一名愤怒的家长正试图控制脾气，就像在跟一个孩子说话一样。“我们已经讨论过这一点了。你有大量时间来提高你的数字。已经17年了。”他解释说，他将雇用几名新的教师，他们有资金。系统就是这样运作的。

“别担心，”肖恩试图让我放心，“我给你找到了新的地方。”他说我可以使用动物房附近的一个小房间做研究。这个空间很糟糕，对于正常做RNA研究来说太小了。

在走廊里，我看到大家开始翻看我的物品，就当它们都是垃圾一样。

“我很抱歉，卡蒂，”肖恩说，“但我已经做了我能做的一切。”“肖恩。”我生气地低声说道。这就是他对我说话的方式，似乎他是知晓所有答案的人，似乎我是那个不明白的人。难道他不知道有一天mRNA会有多大用处吗？难道他真的看不到吗？“有一天，那个实验室将成为一座博物馆！”

肖恩面不改色。“嗯，也许会，卡蒂。”他说，“但现在，我要遵循政策，把它交给其他人。”

舞台的灯光很刺眼。我站在聚光灯下时，台下掌声雷动。礼堂里挤满了人，但我还是看不清他们的面孔。无论何时，如果我从侧面幽暗的过道走上舞台，我的眼睛都需要一点时间来适应。

在此之前，苹果公司首席执行官蒂姆·库克也在这个舞台上接下来，还有比尔·盖茨和其他许多名人。但现在，轮到我了。

这是位于纽约市哥伦布环岛附近的林肯中心的弗雷德里克·P.罗斯厅，这个时尚的剧场四周镶着装饰板，由一连串发光的红色钻石灯组成的半圆形跨越了穹顶。从我在舞台上的位置来看，剧场就像一张灿烂的笑脸。在我的身后，有一块巨大的投影屏幕：《时代》100人峰会。字比我人还大。

在这个大厅里，等待我发言的是地球上最有影响力的一些人。我开始演讲：“我是一名屠夫的女儿……”

时至今日，在这个世界上，在我的生活中，已经发生了太多改变。2013年，我从宾大退休，我准备好去做一些不一样的事，并开始关注生物技术工业界。

在所有潜在雇主中，最吸引我的是一家较小的、安静的公司，即百欧恩泰(BioNTech)，位于德国美因茨。百欧恩泰的联合创始人是一对夫妻，即医学科学家乌古尔·沙欣和厄兹勒姆·图雷西。

乌古尔一份很好的工作：副总裁。我告诉他，只有在可以继续研究核苷修饰mRNA的情况下，我才会考虑这份邀约，他同意了。

百欧恩泰的员工来自65个不同的国家。并不是所有人都会讲德语，但我们所有人都讲科学。有生以来，我第一次不用再亲自做每一个实验。我领导着一个基础科学团队，我们一起做实验来改进我们的mRNA及其配方。

2020年1月的一天，也就是我加入百欧恩泰六年后，乌古尔在《柳叶刀》上读到了一篇论文。我不需要告诉你接下来发生了什么。如果你曾生活在2020年年初，你就有自己的记忆。

中国病毒学家张永振教授公开发表了SARS-CoV-2的基因序列。它的长度有近三万个“字母”，是一连串的A、C、G和T，一共编码了29个蛋白质。这些蛋白质的协同作用使病毒能够逃避宿主的免疫系统，进入细胞，破坏正常的细胞功能，劫持细胞，并开始大量的，有时甚至是致命的自我复制。

我们需要一款疫苗，而且要快。在此之前，有史以来最快的腮腺炎疫苗是在20世纪60年代研发出来的，花了四年时间。但到了2020年初，全世界停摆，整个经济陷入困境，一线工作人员每天都会接触到这种危险的病毒，即使是那些有幸待在家里的人，也被限制与亲人见面。

四年时间，我们等不了。

乌古尔和厄兹勒姆做出了一个勇敢的决定：百欧恩泰的资源将百分之百地用于研发疫苗，来预防这种新病毒的感染。他们押上了一切。在读到《柳叶刀》上的那篇论文的几周后，百欧恩泰与辉瑞达成了口头协议，合作研发一款COVID-19疫苗。

一般情况下，疫苗和新药会按顺序进行测试：首先是临床前工作，即生产特定产品之前的基础研究。幸运的是，这项工作的大部分已完成，不仅限于百欧恩泰和辉瑞公司为研发流感mRNA疫苗所做的工作，而且包括此前数十年的工作。

我们同时开展一期临床和二期临床试验，这样能够更快地获得结果。就在这些研究正在进行之际，辉瑞已经生产了数百万剂疫苗，并放置在超低温仓库中等待。如果试验表明疫苗有效，这些疫苗几乎可以立即向公众正式推出。

许多同事都表示在数据出炉前很紧张，但我并不焦虑。相反，我觉得我已经知道了。

2020年11月8日，晚上，电话响了，来电者是乌古尔。他告诉我，他刚刚从阿尔伯特·波拉那里得知，疫苗有效。事实上，结果是明确的：我们的修饰mRNA疫苗对当时流行的病毒株有95％的功效。

然后，职业生涯中第一次，在听到好消息后，我没有立即返回工作岗位。相反，我用我所知道的最佳方式来庆祝：打开电影院里卖的那种大盒古伯斯巧克力，把它吃得一干二净。

（本文摘编自 《突破：我的科学人生》。）

【美】卡塔林·卡里科 著

李敬 梁贵柏 译 

译林出版社