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环境不仅影响身体,还能影响基因?

 
编译 | 赵政东(上海科技大学博士生、《知识分子》编译小组成员)
责编 | 叶水送
 
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基因与环境,无疑是一项宏大的议题,因为要将基因、表型和环境三者之间建立起因果联系,其实十分困难。然而,生物医学的发展,可让我们对这一问题的认识更加深入。
 
我们对霾污染并不陌生,有害颗粒物对人的呼吸系统、心血管系统等有巨大的伤害,进而影响我们的健康。但科学家还关注另外一个问题:霾污染等环境污染在多大程度上会影响我们的基因以及表观遗传过程,即环境除了影响我们“外在”的身体,还会不会影响我们“内在”的基因或遗传物质呢,这种影响会不会传递给我们的后代呢?
 
答案是肯定的,但具体情况比较复杂,这种影响也不会在短期内产生。经过千万年的自然选择,地球上的生命已适应了各种不同的环境。比如,人类的祖先从非洲走向世界各地时,面对不同的食物以及海拔等因素,基因组发生了深刻的变化,从而来适应环境的变化。
 
环境带来的影响还发生在细胞水平,比如在免疫系统中,与外在、内在的因素的互动会重塑我们免疫细胞,从而维持我们的稳态与健康。科学家们还发现,对环境的适应不仅会发生在遗传水平(即DNA序列的变化),还可能通过表观遗传(即不依赖与DNA序列变化的遗传)的机制,传递到下一代。
 
现代社会快速变化的饮食习惯、生活方式以及外界环境,对我们的基因产生的影响,对我们的生理状态产生了影响,比如肥胖与II型糖尿病的发展等。近日,Science刊发了一系列聚焦基因与环境的综述文章,我们简要介绍给中文读者。
 
从非洲走向世界:我们祖先的基因发生了哪些变化
 
现代人始于20万年前的非洲。在过去的10万年里,他们走出非洲,从热带走向北极,从高海拔到低海拔,甚至走向了不毛之地。在这一过程中,他们遇到了各地的原始居民,如尼安德特人、丹尼索瓦人等,彼此相互进行了基因交流,从而使得非洲现代人的基因组中掺入了1% ~ 6 %的已灭绝古人种的基因。不仅如此,非洲原始人内部也发生了基因融合的现象,但是由于远古居民的DNA往往保存不完整,且迄今没有找到远古非洲居民的基因组,这使得对基因融合的定量研究做起来很困难。
 
在过去的1万年间,人类从狩猎—采集的生活方式转变为农牧业,并在世界各地定居下来,在各地环境(比如高海拔,极冷的环境,各种病原体等)的选择压力下,我们祖先的基因经历了哪些变化呢?图2演示的清晰的基因地理图,我们可看到在疟疾横行的撒哈拉以南的非洲地区,在极端寒冷、阴暗的阿拉斯加、加拿大以及格陵兰岛等地,在以海洋食物等高脂食物为主的地区,在潮湿、炎热、寄生虫和病菌流行的热带雨林地区,人类的基因组都发生了明显的变化,这些变化使我们适应寒冷、消化高脂食物、抵挡高能的辐射、以及对抗病原菌等,从而变得彼此不同。
 
人类生活在平均海拔高于2500米的高原,由于低氧环境,往往有致命的危险。但生活在这些地方的人们历经了数千年的环境适应,已经进化出一套适应低氧环境的机制,表达很多低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF),从而来帮助他们克服低氧环境带来的影响。Nature曾发表一项研究称,藏人和夏尔巴人的高海拔基因源自丹尼索瓦人,研究者还测序了40名藏人和40名汉人的EPAS1基因,发现藏人和汉人的祖先在大约2750年到5500年前分离,因此,EPAS1基因片段在一些人身上无法找到。另一个例子是,生活在青藏高原、安第斯山脉的人,一个促进低氧环境适应的酶(EGLN1)在他们身上都高表达,这是进化过程中的一种趋同进化,即在类似的环境刺激下,生命体逐渐趋向于相同的方向进化,以适应外界的环境条件。
肥胖与II型糖尿病:基因之过 OR 环境之过?
 
全世界有10%的人口已经或者将要罹患II型糖尿病(type 2diabetes , T2D),40%的成年人超重或肥胖。现在的研究认为,基因(即遗传因素)对肥胖和II型糖尿病的影响分别占约70%和35%的比例,因此它们也被视为“生活方式病”(diseases of lifestyle)。到2011年为止,研究者共发现了超过36个基因可增加患上II型糖尿病的风险。图4列出了一些与之有关的基因,部分基因与胰岛素的功能相关,如引起肌肉功能障碍的基因TBC1D4,使脂肪细胞异常分布的基因TBX15等;另一部分基因的变化可导致胰岛素分泌异常,如与胰岛发育有关的基因PAX4等。
 
除了基因因素以外,生活方式和外界环境对肥胖与II型糖尿病也有十分重要的影响。如下图5所示,列出了五大类因素,如微生物组、饮食、能量代谢、幼年生活影响等。
值得注意的是,怀孕期间母亲的营养状况会对婴儿的出生体重有较大的影响,出生体重过轻或者过重都会加大婴儿日后患病的几率,如图6所示。
 
免疫细胞:如何以不变应万变
 
免疫系统是我们体内最繁忙而动态变化的系统,它要不停地监控外来的有害物质(病菌、寄生虫等病原体),还要不断地盯防体内那些不老实的细胞,比如一些癌变的细胞,在它们想要侵害正常细胞时,免疫细胞能及时将它们清除。免疫系统的这种对环境的快速反应主要依赖于众多的免疫细胞,有的细胞在外界环境变化时快速做出相应,如巨噬细胞会对细胞残片及病原体进行吞噬,所谓的吞噬即吃掉以及消化,并激活淋巴球或其他免疫细胞,令其对病原体做出反应(图7A)。
 
在损伤、炎症等应激状态下,造血干细胞会分化以调节和维持体内血液系统各个细胞组分的生理平衡(图7B)。再比如不同的炎症介质会诱导见充质干细胞极化分型并表现截然相反的免疫调节作用,具有可塑性(图7C)。还有的细胞(如巨噬细胞、T细胞)会存在于不同的组织,并与之相适应(图7D)。
 
那么,免疫细胞的基因组是如何适应如此多样的功能呢?上图提供了几种机制,如动态转录,使快速产生功能蛋白;像电路一样复杂的调节环路,并可以对各种模块进行再利用;同一类型细胞在不同组织中有不同的表观基因组等等。
 
隔代遗传:不以DNA序列为基础的遗传模式和机制
 
遗传的载体是DNA。正是我们分别继承了父母的一套DNA,所以我们也遗传了父母的一些特征等。然而,现在清楚的是,在多种生物体中,有不基于DNA序列的遗传存在,在微生物、植物和无脊椎动物和脊椎动物中都有这样的例子。比如上图中,左边的花朵就是著名的柳穿鱼(Linaria vulgaris),花瓣是两侧对称的。而右边的花,其花瓣则是辐射对称的,像戴着五角星的小喇叭。然而,她们都是柳穿鱼!这曾经让18世纪著名植物学家,也是现代生物学分类命名奠基人的林奈(Carolus Linnaeus,1707年-1778年)感到十分郁闷。他最后决定假装看不见她,在他的《植物种志》中也没有提到这个植物。现在我们知道,这种花瓣对称性的变化不是因为基因序列发生突变,而是在于一个叫Lcyc的基因,其DNA序列发生了甲基化,而这一切都是在自然界中发生的。
 
简而言之,在自然界中,遗传包括了两种模式,一种如下A所示,将DNA和表型标记直接复制,传递给第二代。另外一种,如B所示,在发育的过程中遗传的信息会被重建。
 
基因本身并不能完全决定我们的未来,环境对我们的基因也会产生深刻的影响,但是这种影响并不会“迅速”改变我们。它可通过环境压力改造我们的基因组,通过表观遗传等机制等影响我们的基因的表达;或改变我们的生理和病理状态,从而使我们患上一些疾病等。真正的挑战在于,如何让我们的身体去应对有害的环境,研究人体怎么在遗传和表观遗传上对外界因素的反应,将有助于我们和我们的后代避免罹患疾病。
 
参考资料
1. Fan S, Hansen M E B, Lo Y, et al. Going global byadapting local: A review of recent human adaptation[J]. Science, 2016,354(6308): 54-59.
2. Franks P W, McCarthy M I. Exposing the exposuresresponsible for type 2 diabetes and obesity[J]. Science, 2016, 354(6308):69-73.
3. Yosef N, Regev A. Writ large: Genomic dissection ofthe effect of cellular environment on immune response[J]. Science, 2016,354(6308): 64-68.
4. Miska E A, Ferguson-Smith A C. Transgenerationalinheritance: Models and mechanisms of non–DNA sequence–based inheritance[J].Science, 2016, 354(6308): 59-63.
5. Zahn L M, Purnell B A. Genes under pressure[J].Science, 2016, 354(6308): 52-52.
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