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今年新科美国院士中惟一大陆学者自述

编者按:
 
当地时间5月2日,美国科学院(National Academy of Sciences)在其官方网站上公布了2017年度院士增选名单,其中布朗大学教授Kosterlitz J. Michael在获得2016年诺贝尔物理学奖后入选。最年轻的一位入选者可能是研究果蝇嗅觉的Rachel Wilson教授,他 2014年刚刚获任哈佛大学正教授。尤其值得一提的是,来自哈佛大学医学院细胞生物学系 Elizabeth D. Hay讲席教授袁钧瑛,是今年当选者中唯一出生于大陆的科学家。
 
袁钧瑛教授2010年11月12日曾应邀在北京大学生命科学学院与学生分享其研究经历,以下根据讲座实录整理,略有修订。
 
演讲 | 袁钧瑛
 
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袁钧瑛(简介)
 
1977年恢复高考后袁钧瑛以上海市高考第一名的成绩考入上海复旦大学生物系,生物化学专业。1982毕业,获学士学位。同年考入上海第一医科大学(现复旦大学医学院)研究生院,并以优异成绩考入CUSBMBEA项目赴美国哈佛大学医学院攻读博士学位。1989年获哈佛大学博士学位,同年进入麻省理工学院进行博士后研究。1990受聘于哈佛大学医学院,任助理教授。1996年任哈佛大学医学院副教授。2000年至今任哈佛大学医学院终生教授。2014年获得哈佛大学Elizabeth D. Hay讲席教授称号。
 
袁钧瑛教授多年从事于细胞凋亡机制的研究,是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一,并是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。该发现为世界细胞凋亡研究领域奠定了研究基础,引发了世界上众多的实验室从不同的角度开始对细胞凋亡进行系统的研究,也为她当时的研究生导师Horvitz教授获得2002年的诺贝尔奖做出了重要贡献。近年,袁钧瑛教授探索并发现Caspase在调节急性和慢性神经退行性病变中的作用,从中找到了一系列可以调控细胞凋亡通路中一些关键蛋白,以及它们之间相互作用的小分子抑制剂。2005年袁钧瑛教授首次发现并定义了necropotosis这一细胞死亡模式并对其机制加以充分的阐述。
 
袁钧瑛教授的研究工作多次发表在《科学》,《自然》,《细胞》等国际一流杂志上,共195篇,论文引用次数达6万7千多次(近5年被引用2万5千多次),是国际学术界公认的细胞死亡研究领域里的权威,曾获得各种国际奖项和荣誉11项,曾两次被诺贝尔奖委员会邀请在斯德哥尔摩的卡洛林斯卡学院论坛做专题讲座。袁钧瑛在2007年当选为美国艺术和科学院院士,在2010当选为美国科学促进会会士。2012年入选中国“顶尖千人”计划,成立中国科学院生物与化学交叉研究中心。
 
主持人:各位老师、同学,大家下午好!感谢大家参加北京大学生命科学学院“展望事业,探讨人生”系列讲座第三十五讲。今天,我们很荣幸邀请到了美国哈佛大学医学院细胞生物学系终身教授、美国艺术和科学院院士、美国科学促进会会士袁钧瑛教授。袁钧瑛教授多年从事细胞凋亡机制的研究,是世界细胞凋亡研究领域的开拓者之一,并是世界上第一个细胞凋亡基因的发现者。下面,让我们欢迎饶毅老师再作补充介绍。
 
饶毅:可能很多同学都读过袁钧瑛老师研究工作的报道,读过她的文章,知道她科研做得很好。我补充三点,第一,她有一个很好的家庭。第二,很多同学都知道,考分和做科学研究没有百分之百的相关性,而且这个相关性还可能比较小,可是袁钧瑛老师是特例,她是1977年上海高考第一名,这比我们现在高考第一名要厉害得多,那可是十年高考第一名,从1966年到1977年才第一次招生,她考CUSBMBEA考试是第二名,所以她考试也是很好的,后来也不像其他考试考得好的人那样做不好研究,(她的)研究也很突出。袁钧瑛老师这几年都是在波士顿,她是哈佛大学的博士生,但是研究都是在MIT做的。她的研究生工作开始做得就非常好,(不过)比她的丈夫稍微差一点,她的丈夫叫俞强,俞强是做生物节律、生物钟(研究)做得很好。俞强在研究生的时候有一篇Nature article,袁钧瑛研究生(时期)最好的文章是在Developmental Biology上发表。她不光科研做得很好,学得很好,很长一段时间,她还激励了一批中国人在波士顿那几所学校,包括哈佛、MIT等,团聚在一起,讨论科学。所以我们很多人,在波士顿周边有过训练经历的人,当时都是由她和俞强组织在一起。很多人已经来过我们学校了。
 
袁钧瑛:谢谢饶老师,谢谢各位同学。饶毅这次给我的任务呢,不是去讲科学,去讲讲我自己的故事,所以可以说我讲的东西没有在任何地方讲过,而且这次我是专门回家翻了一些照片,很多照片是在我母亲三年前去世的时候,我才偶然发现这些的,这些照片讲述了我作为孩童时的故事,我希望你们会喜欢。这不是科学,是非常个人的故事。
 
我小的时候是在我外公外婆家长大的,我的外公是中国比较有名的翻译家,中间这个是我。后面的三个是我的舅舅,上排左一和左二,分别是我的母亲和父亲。这张照片,后面五个年轻人看上去显得意气风发,神采奕奕,这个照片是在1962—1963年间拍的。上排右一是我大舅舅,当时是苏州医学院的外科主任。两个二舅舅,一个是上海公司里面的总工程师,一个是北京的总工程师。我母亲是家里最小的。这个家里可以说是非常春风得意的生活。因为我母亲最小嘛,所以我在兄弟姐妹里也最小,在家里是特别受宠的,是唯一一个在我外公外婆家长大的孩子。但是他们拍这张照片的时候没有人会想到一场厄运将在他们身上开始。拍完照片之后三年的时间,社会发生了巨大的改变。文化大革命开始以后,我外公,由于别人冲入我们家中,再加上上了年岁,精神受到刺激,不久便辞世。我父亲也是因为学校里面的事情,生了病,后来因为医疗事故去世了,他去世的时候才40岁。我所有的舅舅都关到牛棚里去了。所以我是在这样的家里长大的,所以你们可以知道我的当时的生活环境是什么样子了。
 
1967年,我上小学一年级,当时学校的房子烧掉了,因为一些学生反对老师,把老师揪出来斗,同时就把学校的校舍烧掉了,然后我就没有上过一年级,我到现在拼音还是很差劲的,原来不会拼音也没关系,会英文就可以了。现在我要打中文的话就很困难,因为拼音我到现在还是不会的。
 
这是当时我父亲、外公去世之后的照片。这个是我弟弟,我们家一共就四个人,过去我外公,还有我、我的外婆三个人住在一块,我父亲去世之后我弟弟和我母亲就搬进来了。你可以看到,和第一张相比,照片颜色有了很大变化,我们是在这样的环境下生存。基本上是没有什么教育,但是我们还是要生存。
 
尽管生活艰难,但是对我来说,还是非常幸运的,因为我在高中的时候碰上一位非常好的老师——陆载阳老师。陆老师学术一般,他是教英语的,但是实际上他是学俄语的,所以他英语教得一般,但是他对我的帮助和支持影响了我的一生。我至今还是不懂,他为什么认准了我一定可以上大学。在那个年代,出生在像我们这样的家庭,作为老大,我是肯定要下乡的。然而我记得很清楚,在那个时候,陆老师一直跟我妈策划,怎么样可以把我送进大学。在当时,像我们这样家庭背景的人是不可能上大学的,我也不知道上大学的是一个什么样的概念——事实上,文化大革命十年里也没有大学,但是陆老师就认定我一定能上大学。记得有一次,陆老师了解到,去保密单位工作,可以成为上大学的一种途径。于是,我妈就去打听这方面的信息,结果打听下来得知保密单位是这样的生活:如果我到保密单位去工作,每天早上就会有车来接我,车除了前面有窗子之外,其他地方都没有的,然后就送到上班的地方去了。我妈说,像我们这样家里的人不能到保密单位工作,谁知道会送到什么地方去,所以不行。我那个时候也是个学生干部,学校里面一定要我上山下乡,我也想着要到黑龙江去啊,到边远的地方去插队。然而我妈非常反对,因为这事,当时我和我妈闹得很僵。
 
1976年,我已经分到了上海的一个棉纺机械厂工作了,这个时候发生了一件大事,陆老师打听到中国要恢复高考,然后他就跟我讲赶快准备,我说好啊,但是那时我没有书,因为我外公把他个人藏得教科书都烧掉了。之后,陆老师发现学校里面图书馆里还有文革前的教科书,但是图书馆是被封掉的,有封条的,学生和老师是不能进去的。后来他在晚上偷偷把这个封条揭开,进了图书馆把文革前的教科书偷了出来给我看,然后我就这个样子有了四个月准备高考的时间。我在四个月的时间里,把文革前所有的高中课程都过了一遍,然后就去高考了。于是就有了1977年的奇迹,我一下子变成了上海高考的第一名——当时就是糊里糊涂这么发生的。当时记者到我家里的时候,他就叫我把练习本拿出来给他看,我就都翻了出来——大概有30本,三四个月的时间我就把这些全做了一遍。因为陆老师的帮助,我得以参加高考,陆老师是能让我站在这里的第一个人。
 
当时我就面临一个选择专业的问题,文化大革命十年,跟外面全部都隔绝了,我祖父是上海的有机教授,我现在还记得很清楚,我当时站在他桌子前说,我应该选什么专业,他就讲了这句话,他说:“生物适合女孩子,化学是方向。”这句话我到今天还在用,因为我开始学化学,现在做生物,所以这是我人生中关键的建议。
 
在祖父的建议下,我进入了复旦77级生化班,这个是我们24个同学。我们当时宿舍里有六个女同学。俞强是我的同班同学,他后来成了我的丈夫。当时说老实话在复旦读书的时候不像现在,我们并不知道未来会怎么样,出国好像也不在我们的考虑当中——当然在我们读书的时候,出国也是不可能的。所以当时读书的时候就只有一个想法,能把书读好了,是这么不容易,十年了,像我们这样的人不可能读大学,现在能上大学了,应该珍惜这个机会,把书读好。
 
很幸运的是,在1982年,美国的吴瑞教授与北大顾孝诚老师组织了CUSBMBEA,我有幸赶上了这个机会去美国读书。当时哈佛的系统是这样:学生进学校之前已经签好了老师。我记得当时我们一群人到了,老师就开着车来接我我们。波士顿那个时候,不要说中国人,人都很少。我们刚到学校的时候,也没有开学,所以他就把我送到宿舍,给了我一盘水果,然后就走了。那是我也不敢出去,因为听说美国有多少多少危险,结果呢,没有地方吃东西。隔了一天以后,实在熬不住了,我就在周围逛了一圈,就看到一个小窗口在卖沙拉。当时我看到沙拉这个东西就觉得很奇怪,美国人怎么跟兔子一样的,吃生菜的。因为当时中国人很少有习惯吃生菜嘛,我实在吃不进去,就没吃。结果,那三天我就靠那一盘水果撑着,到了第三天晚上,实在熬不住了,忽然想起来之前,我妈给了我一张纸,让我把一包东西,替我妈的朋友的朋友带到波士顿。然后我就把那张纸条拿出来,跑到拐角的电话亭里面打电话。因为中国人平常习惯问候“你吃了没有”, 对方一接到电话就问“你吃了没有”,然后我的眼泪就流了下来。得知情况以后,这家人马上跑来接我回去。后来,这家人成了我的第二父母,因为他们是广东人嘛,所以经常带我去广东饭店吃饭,吃到现在我见到广东饭店就很害怕——这么多年吃广东菜吃怕了。
 
后来在对我的教授了解之后,我发现自己对他做的东西不是很感兴趣。因为他做的东西,做一个实验就要三四个星期,我就很不喜欢。我在复旦也没做过什么实验,然后他对实验的要求又很高,很多次实验做了都没有做成功,我就觉得不是很现实。后来,机会又来了。那时候哈佛有一个规则,教授想要留下,需要所有人同意,但是我的教授就有一个人没有同意,所以他就不能呆下去了,要到外面去找工作。于是我就想要留下来换一个实验室,这是我另一个比较重要的机会,如果没有这个机会,之后的道路就不一样了。我碰到了另一个教授,他也是相同领域的教授。他当时就在教一门课,这门课上,他找了很多神经科的医生,来给我们讲帕金森综合征是什么样的,等等等等。然后他会让我们看一些文章,有时,他们还会把病人也带来让我们看。总之,这门课有一些不一样的地方,当时让我触动很大。实际上,以前我从来没有见过患神经退化性疾病的病人是什么样的。我到现在还记得亨廷顿病,就像非洲很饿的人一样,瘦得皮包骨头。这些人坐在椅子上面不停地动,因为他是“舞蹈病”,他不能控制自己的运动。我就觉得这些病很残酷,而且你得了这个病就是要死的,并且没有任何治愈的方法。上完这个课,我就总结了两点,第一点就是,虽然给我做讲座的神经学家都是世界顶级的专家——外科专家,帕金森病专家,虽然他们是神经学家,但是他们能做的也很有限。那会儿是1982年、1983年的样子,他们最多能做的,也就是告诉病人你得了什么病,这个病你还有几年好活,也许有什么药可以帮助你减轻一些痛苦,但是没有其他任何办法。第二点就是,这些神经退化性疾病都是细胞选择性的死亡。就好比这个亨廷顿舞蹈症,左边是正常大脑,你可以看到患者的大脑有两个洞,但是其他的脑组织是正常的。我当时就在想,为什么这些神经会选择性地死亡——肯定不是随便就死掉了,否则整个大脑应该都死亡了。现在证明,这个病是很专一地把神经细胞搞死亡了,那是为什么呢,我就想不通了。
 
那时,我还在上另外一门课,是神经生物学,我才知道了在神经发育过程中,会有大约50%的神经细胞会死掉,就是完全正常的发育过程中,神经细胞也会死掉。我就觉得很奇怪,为什么在正常发育中你可以选择性地神经细胞死亡,在人快要死的时候也可以选择性死亡。但是当时大家都关注如何给这些神经保持功能。就是说50%的神经在发育过程中死掉。因此针对这样的疾病,所有的实验都是在制止死亡。比如你可以注射神经生长因子,就可以挽救一部分神经。所以,最终的结论就是,神经细胞在发育过程中死掉时的原因,是“饿”死了,但是没有人想到细胞死亡本身也是可以改变的。大家可以想像一下,细胞死亡这个过程,就像人死一样,多数人都是因为饿死、病死或者一些疾病、一些事故。大多数情况下,都不是我们主动去自杀的。因为你可以加额外的细胞因子,去阻止细胞死亡,所以大家就觉得普通神经细胞的死亡,原因是饿死的。我当时觉得这个不是太对——其实,那会儿我就是一年级二年级的学生——我就觉得这个逻辑不对。为什么呢,因为我觉得发育过程中,是一个很程序化的过程,怎么可能会有饿死这样的情况呢。所以当时我就和教授讨论,当时讨论的大部分的结果,包括一个很著名的教授的回答都是:细胞的死亡不受控制。讲这句话的人我前几天又看到了,我就问他,你还记得当时说的么吗,他说我记得,我错了。
 
当时因为我一开始的导师走了,所以我得再找一个实验室。在哈佛找半天,我发现当时没有人研究这些东西。然后我就跟教授说,我在哈佛找不到实验室,我当时说这句话的时候,没想过对方会怎么讲。要是今天,哪个学生讲“我找不到实验室”,他们一定会觉得——中国学生连英文都讲不懂,我们有几百个选择,你还说找不到实验室。但是这个教授是一个非常开明的人,很理解我。他说,你要是找不到的话,可以到剑桥去找找,甚至可以到MIT去找。我听了最后一句话,就非常高兴,因为当时MIT的一位助理教授在神经生物学方面有个交流会,在讨论会上说到在一些方面也会有细胞死亡,这些死亡都是选择的程序,因为同样的细胞会在同样的发育时间死掉。我听了之后,就觉得这是我最有兴趣的东西,是我想要学习的东西。结果经过教授帮我争取,终于去了MIT。
 
刚刚饶毅讲了我的经历,我的第一个论文是一个非常重要的发现,因为我们在Bob(指Robert Horvitz,2002年获诺贝尔生理学或医学奖)实验室里面经常讨论。当时提出了两种可能,有一种可能就是认为两个因子是调控等级的,这样就可以证明这些细胞为什么会死。但是这样的话,这两个因子就不会有某种联系。这个paper就说明了这个问题。
 
我当时主要的问题就是克隆循环,克隆了之后看不出来两个序列之间,两种蛋白是怎样的功能。当时我毕业了,毕业了之后要做什么,我都考虑过。考虑来考虑去,我还是研究人和老鼠是不是有相似的情况。因为现在做这些事情很容易,把序列输入电脑就能知道,当时不是这个情况,需要大量的数据来证明人类有相似的属性。我们当时讨论了好久,因为在蠕虫中是这样,但是在老鼠里面就不是这样,所以是不是有同源性并不清楚。当时我决定做这个项目之后,我的教授非常支持,因为他也清楚这个研究是多么重要。这个发现会依赖于人类有没有同源性,因为当时没有任何证据表明人里面有同样的基因。所以,很幸运地,当时我得到了我的博士学位,有了一个独立的实验室。后来,又有一个机会,实验室可以介绍人去一个研究机构工作,Bob就介绍我去。当时我只发表了一篇文章,那边的教授就问Bob,你觉得这个人这么好,她到底发表了什么文章呢?Bob就说什么都没有。但是跟他谈了之后呢,还是给我了一个工作。所以我毕业了之后就去了麻省总医院。我走了之后,我之前实验室的同事就说,钧瑛胆子怎么这么大呢,好像是从窗子里面跳出去一样的。但是三年之后,我们有了第一个突破。之后我们在神经细胞中,在原始的模型中,都可以得到实现。证明了该现象在人里面也是存在的——当然,当时还找到了很多的证据。
 
对我个人的生活来说,最骄傲的是我的儿子和女儿。现在,我儿子已经20岁了,在读大学,女儿17岁,在读高中的毕业班。当时就像饶毅讲的,做得比较好的毕业生都要到波士顿来做一段时间。因为我们是老波士顿,所以现在很多在中国生物界的泰斗,都是在我们客厅里睡过的,我不知道饶毅在我家睡过没有,但是我们经常在波士顿开派对。这是在7月4号的时候,左边的是我的儿子,右边是饶毅的女儿。我儿子特别怕烟火,我记得饶毅就把他抱在头顶上,你们看他把耳朵堵起来了,不敢看这个烟火。当时我们结交了一批非常好的朋友,我觉得你们也应该珍惜你们的关系,因为今天你们是同学,明天、明年、十年之后还会有更多的联系。
 
最后的几分钟,我想讲一下我们的第二个重要发现:那就是necropsies and necrostatins的发现。自从我们在Apoptosis杂志上发表了论文以后,现在在caspases(胱天蛋白酶)的研究方面有超过40000的论文,在Apoptosis上就有19000篇论文。但是,我们仍然没有一种药物可以防止细胞凋亡或者死亡——这也不是没人尝试,基本美国所有大公司里面都有一个做这个研究的,但是所有工程都失败了,所以还没有人能够发表一篇关于caspase 抑制剂的 CNS文章。 更重要的是,我们发现了很多细胞,即使在抑制caspase的时候,还是会死掉。这个大概是在20世纪90年代最后研究出来的。如果你抑制cyc/cheximide, 细胞凋亡就不会出现,但是细胞还是会死,但是如果你用zVAD抑制了Caspase-8,在很多情况下细胞还是会死,但是情况会有很大变化。在细胞凋亡中时,细胞质膜是完整的,但是,在细胞坏死中是完全相反的,细胞基本上是胀破的。更重要的是,细胞凋亡是一种依赖于能量的细胞死亡,是由基因编码的机理调控的,但是细胞坏死是一种被动的死亡,是由外界的不可抗力造成的。我们现在知道,它们在急性病理性死亡上是非常相同的。于是我们下了一个定义:Apoptosis: caspase-dependent cell death with apoposic morpholog。(细胞凋亡,是依赖于caspase的凋亡形态的死亡),Necroptosis: caspase-independent cell death induced by the activation of death receptor pathway with necrotic morphology。(细胞坏死:是依赖于caspase的,由于死亡受体路径被激活引发的坏死形态的死亡)。
 
当时我们做了caspase依赖实验,有人跟我们说不要做,因为就算是起作用的话,找不到目标也是不能成功的。但是我们还是做了400多个实验去证明。证明了细胞凋亡在生化层面上是依赖于caspase的,而细胞坏死在生化层面上是依赖于RIP1的,并且证明了细胞凋亡和细胞坏死形态学上的区别。还发现细胞凋亡是被caspase抑制的,而细胞坏死是被Necrostains抑制的。我的后续研究也如我祖父所说的,把生物学和化学联系起来。
 
以上就是我的经历和研究,谢谢大家!



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