财新传媒
位置:博客 > 知识分子 > Science最新研究揭示帕金森病治疗的潜在靶点

Science最新研究揭示帕金森病治疗的潜在靶点

►威廉·理查·高尔斯绘制的帕金森病插图,两幅插画分别由前面和右侧描绘了同一个男人,可见他面无表情、弯腰驼背、举步维艰。此图首见于1886年出版的《神经系统疾病手册》(A Manual of Diseases of the Nervous System)。来源:维基。
 
撰文|梁希同
责编|李   娟
 
● ● ●
 
帕金森症(Parkinson’s disease) 是第二高发的神经退行性疾病,仅次于阿兹海默症,在60岁以上人群发病率高达1%。患者以丧失行动能力为主要病症,主要致病原因是位于中脑黑质的多巴胺神经元功能衰退或死亡,影响多巴胺神经递质生成,进而导致身体出现一系列运动障碍。帕金森症中存在多种神经元功能的异常,但为何多巴胺神经元首先受到影响,其致病机制目前尚不清楚。
 
通过对有家族遗传病史的患者进行研究,科学家发现了多个与帕金森症有关的基因突变。突变基因主要在两类细胞信号通路中发挥功能:线粒体通路和溶酶体通路。这两类不同的信号通路异常都能引起相似的临床病症。那么,二者之间存在何种联系,又受到哪些共同因素的影响呢? 
 
9月7日,发表在Science的一篇论文针对上述两个问题提出了可能的解释机制。这项研究由美国西北大学Dimitri Krainc研究组所开展,他们认为,多巴胺的氧化可能是诸多致病因素的联结点,是引发下游一系列病症的主要因素,也是导致多巴胺神经元功能首先衰退的原因。
 
这项研究使用的多巴胺神经元细胞模型,是从携带DJ-1基因突变的帕金森症病人身上获得的成纤维细胞经iPSC(诱导多能干细胞)诱导分化而成。研究者发现,带有突变DJ-1基因(该基因与细胞抗氧化功能有关)的细胞中,线粒体的氧化应激增加,致使线粒体受损和功能异常。同时,细胞内氧化态多巴胺的水平也高于对照组,溶酶体中的GCase(glucocerebrosidase,葡糖脑苷脂酶)的活性则低于对照组,细胞内α-synuclein(α突触核蛋白,该蛋白因错误折叠而形成聚集体) 的水平高于对照组。进一步实验发现,在正常人源iPSC分化成的神经元细胞中敲除DJ-1基因之后,也会出现上述表型。而且,这种表型在其他几种不同致病基因突变的病人多巴胺神经元中也存在。
 
随后,他们证明了这些表型均与多巴胺的氧化有关。研究者发现氧化态多巴胺的水平升高,能够使溶酶体中的GCase活性下降,影响下游溶酶体功能,同时增加α-synuclein的水平,促进带有神经毒性的蛋白聚集物形成。进一步研究发现,当用线粒体抗氧化剂或多巴胺合成抑制剂处理细胞,改变线粒体氧化应激水平和氧化态多巴胺水平,就能够扭转以上现象,提高GCase活性,降低α-synuclein的水平。
 
复旦大学生命科学学院鲁伯埙研究员对《知识分子》说:“这是一项非常重要的研究,不仅解析了帕金森病中线粒体异常与溶酶体功能异常的关系,也解释了一直以来小鼠疾病模型在表型方面不理想的原因。”这是因为,上述人源iPSC分化得到的神经元中观察到的病理表型,在DJ-1敲除的小鼠帕金森疾病模型中却观测不到。
 
不过,无论是提高小鼠体内的多巴胺水平,还是促进α-synuclein形成蛋白聚集物,都能在DJ-1基因缺陷小鼠重现上述病理表型,导致小鼠多巴胺神经元功能衰退。
 
为了更好地比较小鼠和人类多巴胺神经元的区别,研究者制备了小鼠iPSC来源的多巴胺神经元细胞模型,进一步证明了线粒体氧化应激和氧化态多巴胺水平的升高,是产生神经毒性的可能原因。此外,研究者发现氧化态多巴胺的积聚与多巴胺代谢异常有关。人类和小鼠中多巴胺代谢的不同可能是因为细胞内钙稳态的不同所致。
 
中科院生物与化学交叉研究中心王文元研究员对《知识分子》说:“这项研究找到了多巴胺缺失、线粒体功能受损和蛋白异常聚集这三个表面看似不同的致病因素之间的联系,为疾病治疗指出了一个可以聚焦的靶标。从研究方法上来讲,这项研究利用了诱导性多能干细胞(iPSC)这项技术,相同的现象在小鼠疾病模型中则检测不到。由此看来,就研究复杂的神经系统疾病而言,一个好的疾病模型是非常重要的。提示我们iPSC技术对于神经系统疾病的基础研究和临床治疗都具有重要价值,也坚定了我在自己实验室利用此技术探索疾病治疗方案的信心。”
 
参考文献:
L. F. Burbulla et al., Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease. Science 10.1126/science.aam9080 (2017). 
推荐 0