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皮肤癌该如何预防?华人学者提出新机制

 
撰文 | 叶水送
责编 | 陈晓雪
 
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每到冬天,居住在北半球的高纬度国家的人们会组团飞往地中海,享受日光浴,逃避冬日阴冷、缺少阳光的阴霾。南半球的澳大利亚人也同样如此,非常享受日光浴。然而,日光浴可能会对健康构成威胁——过度暴露在强烈的阳光下,可能会引起皮肤癌,而黑色素瘤是一种常见的恶性肿瘤,在白色人种身上尤为常见。
 
黑色素受体- 1受体(MC1R)是一种G蛋白偶联受体,在人类和老鼠的细胞色素中起关键作用,其可激活黑色素细胞的受体——α-黑色素细胞-刺激素(α-MSH),进而刺激环磷酸腺苷(cAMP)信号通路和黑色素生产,当紫外线照射时,还可加强细胞DNA的修复。至于紫外线如何调节MC1R的活性? 激活RHC突变体对治疗黑色素瘤起何作用?这些都是悬而未决的问题。
 
最近,波士顿大学华人学者崔儒涛及其研究团队发现,修饰一种参与色素沉着过程的蛋白,可预防小鼠黑色素瘤。相关研究已于2017年9月6日发表在《自然》杂志,由崔儒涛实验室博士后陈舒扬、朱博、尹成骞共同完成。崔儒涛现为波士顿大学医学院药理与实验治疗学系教授,曾获得美国RO1基金项目资助,在黑色素瘤研究领域,做出了一系列原创性的发现。
 
 “过去的研究发现MC1R的缺陷型突变(MC1RRHC)会导致色素变化并极易在紫外线的照射下诱发黑色素瘤。”崔儒涛告诉《知识分子》,“在α型黑色素細胞刺激素和紫外线的共同作用下,MC1R被激活并对黑色素细胞产生保护作用,从而抑制黑色素瘤发生。而缺陷型突变MC1R则无法被完全激活,从而诱导黑色素瘤的发生。”
 
►MC1R棕榈酸酰化控制小鼠的黑色素瘤的发生。来源:Chen SY et al. Nature. 2017
 
在大规模天然化合物库中,研究者筛选到了棕榈酸,并发现棕榈酸通过激活MC1R棕榈酸酰化,从而影响MC1R活性。为了更加特异性地激活MC1R,研究者在后续实验中使用了一种抑制去棕榈酸酰化的小分子药物Palmostatin B,发现可显著降低小鼠黑色素瘤发生的几率。
 
根据世界卫生组织(WHO)2014年的一份报告显示,全球大约有23万的黑色素瘤患者,不同的人群发病情况并不相同,白人患者要比其他人种的患者都要多,这也就是为什么黑色素瘤在国外格外关注,而在国内,它是一个比较少见的癌种。
 
棕榈酸如何调节MC1R RHC变体的活性,进而影响小鼠的黑色素瘤?“我们在最初的筛选实验中发现棕榈酸可以调节MC1R RHC的活性,但由于棕榈酸作用过于广泛,我们并没有在后续试验中使用。”崔儒涛进一步解释说,“我们使用了一种抑制去棕榈酸酰化的小分子药物Palmostatin B,可有效激活MC1R RHC,并在小鼠模型中显著地降低了黑色素瘤发生的几率。”
 
至于这项研究对未来预防黑色素瘤有哪些帮助,崔儒涛表示,“这项研究阐明了MC1R在黑色素瘤发生当中的关键作用,并揭示了通过激活棕榈酸酰化来预防黑色素瘤的可能性。在未来研究中,棕榈酸酰化激活剂或去棕榈酸酰化抑制剂,都可以作为可能的发展方向。”
 
参考资料
Chen SY et al. Palmitoylation-dependent activation of MC1Rprevents melanomagenesis. 2017. Nature. doi:10.1038/nature23887.
 
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