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华人学者认为与导师合作有望问鼎诺奖,背后的争论何在?

 
编者按
 
本文的采访介绍了JAK-STAT这一重要发现的学术贡献争议,但这一采访仅反映了其中一方的观点,没有Darnell教授一方的意见,也不代表《知识分子》编辑部的意见,我们支持华人学者摆事实讲道理,理性争论,最后科学界自有公论,虽然冤枉时有发生。
 
撰文 | 叶水送
责编 | 李晓明
 
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美国洛克菲勒大学教授詹姆斯·达内尔(James Darnell)被视为诺奖的有力竞争者。很多人可能对他很陌生,但在生命科学领域,达内尔是一位“詹姆斯·沃森(James Watson)式”的重要人物,是数个领域的奠基者,先后获得盖尔德纳奖(1986年)、拉斯克奖(2002年)以及美国国家科学奖(2003年)等重要奖项。
 
对于达内尔来说,似乎只缺一个诺奖,足以认可其在学术领域的杰出成就。
 
随着时间流逝,这位87岁的老学者或许正在逐渐被人遗忘。他早已淡出学术界,但近日笔者在“2017年中国细胞年会(CSCB)”上仍听到中科院生物物理研究所的科学家介绍基于达内尔开发的CLIP技术,发展出一种全新的蛋白质与核酸相互作用的技术,其学术生命力可见一斑。
 
达内尔不仅数次获得诺奖提名,有望自己获奖,同时也是一位能够培养出“诺奖”学生的出色导师,如前美国国家科学院院长、洛克菲勒大学校长、著名生物学家大卫·巴尔的摩(1975年获得诺奖),就是他的得意门生。
 
目前,学术界主流观点认为达内尔是JAK-STAT(信号传导及转录激活因子)细胞信号通路的最早发现者和开拓者。但这项代表性工作,在科学界存在争议,尤其是华人生物圈,因为它涉及到一位在这个领域同样做出出色工作的华人学者,他就是达内尔当年的博士后傅新元。
 
JAK-STAT通路的发现到底有多重要?
 
JAK-STAT细胞信号通路让外界信号刺激转导至细胞内,不仅对细胞信号转导有着重要作用,同时对炎症、癌症的发生等方面有着重要作用。1993年,这一发现被美国著名学术期刊《科学》杂志列入“年度十大科学突破”。截至目前,总共有7个STAT成员被发现。
 
2017年是JAK-STAT通路被发现的整整25周年,这个领域发表的文章已有3万余篇。“免疫系统发育的每一步,几乎都由这个通路来进行调控。”新加坡国立大学医学院(原生物化学系主任)教授、南方科技大学讲座教授傅新元表示。
 
JAK-STAT通路的发现与这位华人学者早年的工作密不可分。熟悉这段历史的人认为,他才是JAK-STAT通路的最早发现者。由于傅新元曾是达内尔的博士后,让这项工作的贡献鉴定变得困难起来,甚至产生了严重的分歧。
 
谁是JAK-STAT信号通路的最早发现者?
 
1982年,傅新元考入复旦大学,成为著名遗传学家谈家桢的弟子,不过他在复旦大学没待多长时间,当年就获得了由著名华人生物学家吴瑞主导的CUSBEA第一批奖学金资助,去美国哥伦比亚大学攻读博士。
 
当年还有一个小花絮,差点断送了本文后面的故事和他在科学领域做出的出色成绩。他虽然通过了CUSBEA考试,但自作主张,提前离开当时在广州举办的出国前培训,教育部差点因此取消其出国名额,好在得到谈老先生的帮助下,傅新元才顺利出国。
 
谈老先生推荐傅新元去时任哥伦比亚大学生物系主任Cyrus Levinthal的实验室,Levinthal既是谈家桢的朋友,同时也有著名华人学者吴健雄的同事。不过傅新元最后选择刚从MIT过来的James Manley教授,后亦成为美国科学院院士。
 
1988年至1991年,傅新元在获得博士学位后,来到了生命科学研究的顶尖机构——洛克菲勒大学,很多在生命科学研究领域的“执牛耳者”在这里任教,同时引领着生命科学的发展。达内尔就是其中出色的一位。来到达内尔实验室后,傅新元以博士后的身份做干扰素的诱导转录工作。
 
短短3年间,他做出了至今看来仍是一流的科研工作。据傅新元回忆:
 
虽然研究成果看起来不错,不过当年这可是一个苦差事,达内尔实验室的其他学生不愿意干,“因为太累、太辛苦”,他从达内尔那里接过这个课题,每天十几个小时呆在冰冷的库房里纯化蛋白,最后终于从大约3000升经干扰素处理激活的HeLa细胞中,提取到大约 5-10 微克的蛋白。
 
1990年,傅新元发表了第一篇有关ISGF3多肽(干扰素-α-诱导STAT复合体)的测序结果文章,相关论文发表在《美国科学院院报》(PNAS)上。
 
虽然傅新元在1990 年通过艰苦工作,纯化到了ISGF3多肽,但是限于当时的蛋白质分析技术, 第一批样本没有产生足够的数据。于是1991年,达内尔让实验室成员克里斯·辛德勒(Chris Schindler)参与到傅新元的工作中来,开始重新利用傅新元1990年发表在PNAS上那篇论文的方法重新提取ISGF3蛋白(p91,113)。
 
在将蛋白纯化后, 傅新元找到了美国生物学家Lee Hood实验室的Rudi Aebersold (Rudi 是瑞士科学家,现在是蛋白质组学的国际权威),用当时最先进的蛋白分析技术,帮助他来测ISGF3蛋白的氨基酸序列,并由此设计探针,筛选cDNA文库,寻找相应的基因。
 
1992年,傅新元等人克隆出p91和p113的cDNA,并发现它们是一个新的基因家族,于是将其先后投在Science、Cell杂志,但审稿近8个月时间后,仍无果。
 
无奈之下,达内尔将其又投稿在PNAS杂志上。在这篇文章中,傅新元提出了转导刺激(Transcriptional Activator)以及信号变换(Signal Transducers),之后达内尔在此基础上,将其拼成STAT(其英文有“动作快”的意思)。据达内尔向他人介绍,STAT命名的创意来自他的夫人。
 
与此同时,傅新元的合作者辛德勒,也同时在PNAS杂志上背靠背发表了一篇文章,介绍其发现了一个p91的基因,能够编码两个蛋白。
 
1991年,傅新元获得了纽约西奈山医学中心(Mount Sinai School of Medicine)助理教授的职位,并在那边继续这项新的研究。他逐渐把科研工作从洛克菲勒大学转向西奈山医学中心。
 
1992年2-3月,傅新元的这项工作在西奈山医学中心获得重大突破,他发现了p91和p113蛋白含有一种新的酪氨酸激酶结合的保守序列:SH2结合域,该分子能够调控STAT通路,进而调控基因的表达和信号转导。
 
1992年7月24日,傅新元的这项工作发表在Cell杂志上,值得一提的是,傅新元是这篇重要文章的唯一作者。傅新元表示:
 
“这是第一篇把细胞表面受体到基因调控机制弄清楚的文章”。
 
两星期后,也就是1992年8月7日,辛德勒与达内尔在Science杂志也发表了有关信号转导方面的结果,“但他们只发现了一个现象,并没有把关键的机制弄清楚,而我的文章,这两方面都阐述得很清楚”,傅新元说道。
 
 
很多人认为傅新元在抢发论文。傅新元否认了这一观点,并向《知识分子》澄清了这一说法,“我发现这个SH2结构域后,第一个打电话的就是达内尔,我的这篇Cell文章也给他看了,他先后修改了两次,因此并不存在外界传言所说的抢发问题。他当时还把文章给辛德勒看了,但辛德勒回了一句:Fu is wrong(傅新元是错的)。达内尔可能自己也没仔细看,也认为我的结论是错的,加上我当时已经离开了他的实验室,所以他不愿意把名字放上去,”接着傅新元继续补充道,“不过他当时有提出让我的这篇文章,要引用辛德勒和他的那篇即将发表的Science文章,由于Cell杂志审稿时间快一些,我这篇文章提前发表出来。当文章发表后,达内尔发现SH2结合域的确存在,然后赶快把他和辛德勒的文章发了出来,但这篇文章中没有提及SH2这一重要机制。”
 
达内尔与傅新元之间看不见硝烟的斗争,或许是从这时候开始。“虽然在公开场合,我们仍保持着非常友好的师生关系,但有时候达内尔却在刻意回避我的名字和发现,只引用辛德勒文章。”傅新元无奈地表示,“1991年,辛德勒参与到这项工作,只是辅助我,但最后获得了达内尔的支持。”
 
目前,达内尔的那篇Science文章引用次数达到近900次,而傅新元的原创发现文章则仅有400多次。这或许就是众人向往的科学圣殿里“不科学”的一面吧。
 
不再只是关注基础科学,开启创业之路
 
离开纽约西奈山医学院,傅新元辗转至耶鲁大学、印第安纳大学等数个高校任职。2008年,他来到了新加坡国立大学,担任医学院生物化学系主任。2016年,加入南方科技大学生物系。当年出色的工作,也让傅新元收到诺奖委员会发出的提名。
 
在傅新元的履历中,还有一段值得一提的历史,那就是2000年参与创立清华大学基因组研究所,并成为该所的首任所长。由于该所创立在人类基因组计划(HGP)刚完成不久,因此人们对基因组研究所寄予厚望,热切地期望迎接一个崭新的时代到来:基因组学时代。当时有十多位来自耶鲁大学、哈佛大学、杜克大学等著名高校的华人学者应邀加盟。不过这个研究所存在时间并不长,当年加盟的学者有些已全职回国,成为中国生命科学的中流砥柱。
 
最近几年,傅新元开始了自己的创新创业之路。他将工作重心从基础科研转向于应用,专注于基于JAK-STAT通路来开发药物,他将其称之为老傅的“创业3.0版本”。
 
“在生命科学领域,既在基础科研领域有所重大突破,同时也造福于人的,可能并不多,信号转导领域算是其中一个,”傅新元表示,“基于JAK-STAT通路,已有3个药物被美国食品药品监督管理局(FDA)批准,我现在也在做药物开发,从信号转导通路调控基因,研究疾病,从而进行药物开发。”
 
有评论指出,如果没有傅新元,达内尔迟早也会发现STAT通路的机制,傅新元的工作,起到了临门一脚的作用,贡献显著,但傅新元并不认同这一说法。我们也曾尝试联系一位曾熟悉这段研究历史的华人学者评论此事,但因“议题复杂”而被婉拒。
 
在诺贝尔奖的百年历程中,有很多伟大的科学发现是基于师生之间的合作完成的,如端粒酶功能的发现,就是导师和学生合作的经典范例。但也不乏师生之间因学术贡献,存在争议的情况。
 
正如西班牙伟大的思想家奥特加·伊·加塞特曾说,“科学需要合作,这是因为知识在彼此的合作中重新被发现。”
 
注:徐可对本文亦有贡献
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