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致命细菌的杀手锏:“放冷枪”让免疫细胞束手无策|趣解浙大Science论文

 
撰文 | 周    炜、朱原之
责编 | 叶水送
 
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创伤弧菌是一类让人类谈“菌”色变的病原细菌。处理海鲜时如不小心扎了手,创伤弧菌就有可能趁虚而入,迅速引发败血症、组织坏死等,致死率极高。
 
近日,浙江大学生命科学研究院教授朱永群团队发现这类病原菌的一项“攻术”:它分泌的毒素会“放冷枪”,定向“冻”住宿主细胞的信号通路,让细胞动弹不得甚至“散架”。相关论文于10月27日在《科学》杂志上发表。
 
故事的主角是两位“R先生”。一位叫RID,一位叫Rac1。
 
创伤弧菌、霍乱弧菌等病原菌会分泌一类MARTX毒素,这类毒素“块头”很大,由4000多个氨基酸残基组成,它穿过细胞质膜时,会把自己“切割”成一小段一小段,成为“小个头”的效应因子进入到细胞质中,RID就是其中的一个,它在MARTX毒素家族中广泛存在。
 
在这项研究中,朱永群等人指出,RID在细胞里做的坏事就是锁定并“冻住”Rac1。Rac1作为一种关键信号分子,平时循环于细胞膜和细胞质之间,参与肌动蛋白细胞骨架的信号调节,就像人类有了骨骼才能运动,肌动蛋白细胞骨架不但支撑出细胞的形状,并为其实现迁移、变形等功能提供了基础。此外,Rac1还参与细胞产生抗菌氧自由基的产生。
 
RID特异地识别Rac1后,会对其进行修饰,修饰后的Rac1“变样”了,多了一些长长的“脂肪链”。这些“链条”不但让Rac1滞留在细胞膜不能动弹,还屏蔽了Rac1重要的功能区域,阻断了它与上下游的信号传递。这样一来,关键信号分子Rac1就像被RID点了穴,束缚了“手脚”,无法调节肌动蛋白细胞骨架的信号通路,从而破坏了宿主细胞的结构和功能。
 
巨噬细胞作为重要的天然免疫细胞之一,广泛存在于我们的身体中,它们原本舒展着身体、灵活地追逐吞吃入侵的细菌,并释放抗菌氧自由基。但一旦被MARTX毒素的效应因子RID得逞,它们就变形成为圆乎乎的毫无用处的“球”。“形之不存,神将附焉”,这一招“冷枪”为细菌进一步入侵机体开辟了通途。
 
朱永群表示:“75%的感染创伤弧菌患者,会在48小时内死亡,目前用于治疗创伤弧菌的抗生素效果还不是很理想。同时霍乱弧菌等病原菌的耐药性也越来越强。在研究中,我们发现缺失了RID基因的创伤弧菌完全不能使感染的小鼠死亡,说明RID对创伤弧菌的致病性至关重要,这一发现将有利于我们研发有效的针对创伤弧菌及霍乱弧菌等病原菌的新型抗菌药。” 
 
在感染实验中,朱永群团队清晰地证实了:RID有效地抑制了由Rac1调节的巨噬细胞免疫吞噬作用、细胞迁移和抗菌氧自由基的产生。这是创伤弧菌和霍乱弧菌等抵抗宿主免疫防御的一个重要“杀手锏”。
 
这项研究不仅促进了人类对于致命细菌致病机制的深入了解,而且也加深了人们对于宿主本身细胞信号转导通路的认识。
 
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Zhou Y et al. Ne-Fatty acylation of Rho GTPases by a MARTX toxin effector. Science. 2017. DOI: 10.1126/science.aam8659.
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