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曹彬等评论:抗病毒单药不足以治疗COVID-19住院患者

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- 编者按 -
 
本文原始发表于2020年10月5日的《柳叶刀》,是中日友好医院曹彬教授、弗吉尼亚大学医学院Frederick G Hayden 教授对英国一项洛匹那韦-利托那韦对住院新冠患者疗效 研究的评述。该研究与本文发表于同期《柳叶刀》。
 
本文肯定了抗病毒药物在感染早期的治疗作用,但对于中重症住院患者,抗病毒单药治疗可能不够。曹彬和 Hayden 认为,抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗是改善新冠重症患者结局的重要策略。
 
此前,曹彬和王业明团队今年4月29日发表于《柳叶刀》的瑞德西韦研究发现,COVID-19 抗病毒时间窗不应晚于发病后10天。10月7日, Yaseen M. Arabi 教授在《新英格兰医学杂志》发表了MERS洛匹那韦/利托那韦联合干扰素 beta-1b研究结果,发现发病7天内抗病毒治疗才能降低90天病死率。Arabi 认为 MERS 最佳抗病毒时间窗是7天。
 
单用抗病毒药治疗住院中重度 COVID-19 效果不好,首先是因为住院患者因为发病后就医困难等原因,启动抗病毒治疗的时间比较晚,错过了最佳时间窗。
 
另外,SARS-CoV-2 病毒载量并不与“病情重”对等。在医生和患者眼里的 “重”,翻译成准确的医学术语应该是脏器损伤和死亡风险,表现为 ARDS、急性肾损伤和心肌损伤、酸中毒等。这时候,病毒载量已经下降了,病毒性感染中毒症(viral sepsis)起主要作用。此时才开始启动抗病毒治疗虽然仍有必要,但已经晚了。
 
本译文授权转载自《呼吸界》
 
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RECOVERY 研究小组 [1] 在 Lancet 杂志报告了洛匹那韦–利托那韦治疗住院 COVID-19 患者的疗效。RECOVERY 试验是目前全球规模最大、成果最多的针对 COVID-19 住院患者的临床试验之一。与曹彬教授及其同事进行的第一项洛匹那韦–利托那韦治疗 COVID-19 的随机对照试验相比 [2],RECOVERY 试验的样本量要大得多,因此对洛匹那韦–利托那韦治疗作用的评估提供了更有力的证据。该试验入组了来自英国176家医院的5040名患者(男性3077名、女性1963名),研究参与者的平均年龄为66.2岁(SD 15.9)。[1] 接受洛匹那韦–利托那韦治疗与常规治疗的患者在主要结局28天病死率(rate ratio 1.03,95%CI 0.91-1.17;p = 0·60)及关键的次要结局(住院时长、存活出院患者的比例)均没有观察到差异。亚组分析未发现早期用药或者治疗病情较轻的患者有获益的证据。根据这两项开放标签试验的结果,可以得出结论:洛匹那韦-利托那韦不能有效改善住院 COVID-19 患者的临床结局。
 
我们高度赞扬 RECOVERY 研究小组的高质量工作。但是,RECOVERY 试验采用了实用性研究设计,它的一个局限在于缺乏病毒学和生物标志物的数据。在这方面,之前曹彬教授及其同事在中国武汉进行的试验 [2] 没有发现洛匹那韦-利托那韦可降低 COVID-19 患者上呼吸道的病毒RNA载量的证据。[2] 此外,两项试验均未收集接受治疗的患者洛匹那韦暴露水平的数据。总的来说,这两项试验和 WHO SOLIDARITY 试验均发现洛匹那韦-利托那韦无法降低 COVID-19 住院患者病死率 [3]。此外,洛匹那韦-利托那韦引起的不良反应和药物相互作用已有文献充分记录。上述信息提示 COVID-19 的临床管理指南需要更新,以避免在临床试验之外对 COVID-19 住院患者使用洛匹那韦–利托那韦。
 
在大流行开始时,体外具有抗 SARS-CoV-2 病毒活性的已批准或在研药物被迅速作为 COVID-19 的治疗选择,包括洛匹那韦–利托那韦、羟氯喹和瑞德西韦等抗病毒药物。[4] 由于 COVID-19 住院患者的高病死率,重症和危重症患者是早期临床试验的主要目标人群。不幸的是,尽管瑞德西韦的疗效尚待进一步研究,这些抗病毒药物均未被证明可有效降低病死率。[4] 动物模型可能有助于减少候选抗病毒药物的研究选择:动物模型证实了瑞德西韦的体内抗病毒活性,但洛匹那韦-利托那韦或羟氯喹的体内抗病毒活性未被证实。[5]
 
早期使用抗病毒药物对轻症 COVID-19 患者的治疗或者高危人群的暴露后预防是否有作用?我们认为答案是肯定的。鉴于 SARS-CoV-2 感染后短期内病毒的大量复制 [6] 以及确诊时病毒RNA载量和病死率之间的关联 [7],尽早使用足够有效的抗病毒药物可能是临床结局的重要决定因素,尽管目前几乎没有已完成的早期干预试验。虽然用羟氯喹进行预防和早期治疗的试验基本上是阴性结果,[8,9] 近期的报告表明,注射或吸入重组干扰素β,[10,11] 或使用针对S蛋白受体结合域的单克隆抗体 [12] 可以减少病毒复制、降低在疾病早期阶段的患者病情进展的风险。
 
病毒复制和宿主免疫反应失调在 COVID-19 的不同阶段对病情严重程度的影响尚不完全清楚。[13] 此外,尽管住院 COVID-19 患者中常发现痰病毒RNA水平较高,患者肺部和其它器官中病毒复制的程度和动力学尚未得到很清楚的描述。[13] RECOVERY 试验发现,对于重症或危重症COVID-19患者,在没有同时进行抗病毒治疗的情况下,使用地塞米松治疗仍可降低死亡率,这说明宿主免疫反应对此类患者病情严重程度的重要性。[14] 也许病毒性感染中毒症是描述 COVID-19 重症或危重症患者临床表现更准确的术语。[15] 正如瑞德西韦和JAK抑制剂巴瑞替尼、[16] 或IL-6受体抑制剂托珠单抗试验的初步报道,[17] 抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗是改善 COVID-19 重症患者结局的重要策略。
 
总之,需要进一步的临床研究评估早期使用易于给药、药效更强的抗病毒药物治疗门诊患者和阻断 SARS-CoV-2 传播的效果。但是,对于中重症的 COVID-19 住院患者,抗病毒单药治疗可能不够。抗病毒药物和免疫调节剂联合治疗对重症 COVID-19 的疗效和安全性的评价应是正在进行的和未来临床试验的重点。
 
作者简介
 
曹 彬
 
主任医师,教授,博士研究生导师,教育部长江学者特聘教授,国家杰出青年科学基金获得者。中日友好医院副院长,呼吸中心常务副主任,中国医学科学院呼吸病学研究院副院长。中华医学会呼吸病学分会候任主任委员,中华医学会呼吸病学分会感染学组副组长 等,享受国务院政府特殊津贴。国家发明专利1项。
 
Frederick G Hayden
 
弗吉尼亚大学医学院临床病毒学荣誉教授和医学荣誉教授,兼任世卫组织呼吸道病毒感染和新发传染病顾问,世卫组织禽流感H5N1和甲型H1N1流感临床咨询建议编委会成员。Frederick G Hayden教授主要研究流感等呼吸道病毒感染的诊治,曾荣获国际流感及其它呼吸道病毒疾病协会(ISIRV)颁发的流感研究终身成就奖。Frederick G Hayden教授曾在2006-2008年担任世界卫生组织(日内瓦)全球流感计划的医疗官;在2008-2012年担任Wellcome Trust(伦敦)流感研究协调员。
 
参考文献:
 
[1] RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2020; published online Oct 5. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)32013-4.
 
[2] Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382: 1787–99.
 
[3] WHO. WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19. July 4, 2020. https://www.who.int/newsroom/detail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-andlopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19 (accessed Sept 21, 2020).
 
[4] Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ 2020; 370: m2980.
 
[5] Williamson BN, Feldmann F, Schwarz B, et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. Nature 2020; 585: 273–76.
 
[6] Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020; 581: 465–69.
 
[7] Pujadas E, Chaudhry F, McBride R, et al. SARS-CoV-2 viral load predicts COVID-19 mortality. Lancet Respir Med 2020; 8: e70.
 
[8] Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med 2020; 383: 517–25.
 
[9] Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al. Hydroxychloroquine in nonhospitalized adults with early COVID-19: a randomized trial. Ann Intern Med 2020; published online July 16. https://doi.org/10.7326/ M20-4207.
 
[10] Hung IF-N, Lung K-C, Tso EY-K, et al. Triple combination of interferon beta1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2020; 395: 1695–704.
 
[11] Synairgen. Synairgen announces positive results from trial of SNG001 in hospitalised COVID-19 patients. July 20, 2020. https://www.synairgen. com/wp-content/uploads/2020/07/200720-Synairgen-announcespositive-results-from-trial-of-SNG001-in-hospitalised-COVID-19-patients. pdf (accessed Sept 21, 2020).
 
[12] Eli Lilly and Company. Lilly announces proof of concept data for neutralizing antibody LY-CoV555 in the COVID-19 outpatient setting. Sept 16, 2020. https://investor.lilly.com/node/43721/pdf (accessed Sept 21, 2020).
 
[13] Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 395: 1569–78.
 
[14] The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19—preliminary report. N Engl J Med 2020; published online July 17. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436.
 
[15] Li H, Liu L, Zhang D, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses. Lancet 2020; 395: 1517–20.
 
[16] Eli Lilly and Company. Baricitinib in combination with remdesivir reduces time to recovery in hospitalized patients with COVID-19 in NIAIDsponsored ACTT-2 trial. Sept 14, 2020. https://investor.lilly.com/ node/43706/pdf (accessed Sept 21, 2020).
 
[17] Business Wire. Genentech’s phase 3 EMPACTA study showed actemra reduced the likelihood of needing mechanical ventilation in hospitalized patients with COVID-19 associated pneumonia. Sept 18, 2020. https://www.businesswire.com/news/home/20200917006062/en/ Genentech’s-Phase-III-EMPACTA-Study-Showed-Actemra-Reduced-theLikelihood-of-Needing-Mechanical-Ventilation-in-Hospitalized-PatientsWith-COVID-19-Associated-Pneumonia (accessed Sept 21, 2020).



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