撰文 | 汤    波（生物化学与分子生物学博士）

责编 | 叶水送

 

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据世界卫生组织数据，目前全球艾滋病携带者约有3670万人，每年新增感染者约200万人，死亡病例累计超过3500万人，艾滋病疫苗是防治艾滋病的主要希望。

 

然而历经30年的研发，却没有一例艾滋病疫苗获准上市，主要原因是这些候选疫苗不能快速有效诱导机体产生广谱中和抗体，以应对变化莫测的艾滋病病毒突变株的攻击。

9月20日，美国《科学》杂志在线刊登了一项创新研究，美国研究人员开发出一种新型艾滋病广谱中和抗体，可对抗至少200种艾滋病病毒突变株，更主要的是，该抗体对猕猴的保护率可达100%，有望开发成防治艾滋病的新药。广谱中和抗体正从艾滋病防治研究的配角，变成艾滋病防治的新希望。

这项研究由美国赛诺菲公司、美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）等机构合作完成，研究人员对之前从艾滋病感染者体内分离的多种艾滋病广谱中和抗体进行了评估，筛选出三种广谱中和抗体VRC01、PGDM1400和10E8v4，它们分别识别不同的艾滋病病毒特异表面抗原，研究人员将这三种中和抗体的抗原结合部位拼接在一个抗体分子上，形成三特异抗体，发现这一新型抗体可中和208种艾滋病病毒中的204种，而且其中和广谱性显著优于上述单一抗体或其它组合。

 

为了验证体内保护效果，研究人员用这一新型抗体开展了猕猴体内攻毒试验，由于人类艾滋病病毒不能感染猕猴，研究人员选用了与人类艾滋病病毒同源的易感猕猴艾滋病病毒株，先将上述抗体注射到猕猴体内，5天后用猕猴艾滋病病毒感染这些猕猴，结果试验组的8只猕猴均没有感染，即该新型抗体对猕猴的保护率可达100%，而VRC01和PGDM1400单个抗体的保护率则只有62%和75%。

 

NIAID主任安东尼·福西（Anthony Fauci）表示: 抗体结合在HIV病毒的不同位点，是抗体防御、治疗HIV病毒的最有效方式。这种单一抗体结合到HIV病毒三个独特位点的概念，无疑会激起研究人员的兴趣。

 

研究人员认为这一新型艾滋病广谱中和抗体有望发展成新一代艾滋病防治药物，计划2018年开展临床试验，以验证该新型抗体分子能否在人体内起到有效的保护。

 

其实，VRC01和PGDM1400这两种广谱中和抗体早已处于临床试验之中。其中VRC01由美国国家过敏与传染病研究所开发，从一名未进行治疗存活15年的艾滋病感染者体内分离得到的，主要识别I型艾滋病病毒的CD4表面抗原，据2015年10月发表在《临床与实验免疫学》杂志上临床I期试验显示，研究人员对28位健康志愿者注射了不同剂量的VRC01，不管是低剂量组还是高剂量组，都没有在志愿者体内观察到严重的副作用，表明VRC01具有很好的耐受性。

 

2016年11月，《英格兰医学杂志》报道称，在没有抗病毒治疗的情况下，艾滋病病毒携带者血清中艾滋病病毒一般会在2周内反弹，而注射VRC01后，反弹时间可以延迟到4周以后，说明VRC01对病毒起到一定抑制作用，不过到第八周，试验组与对照组就没有临床意义的显著差异。研究人员认为这可能是样本数量太少的原因，因此计划开展更大规模的临床试验，以及进一步研究VRC01与其它广谱中和抗体联合给药的效果。多项评估VRC01有效性的临床II期试验已于2016年上半年相继启动，其中一项计划招募2700名男性志愿者，预计2020年7月完成。

 

抗体PGDM1400则是非盈利组织国际艾滋病疫苗促进会主导开发，主要识别艾滋病病毒表面糖蛋白上的一个特殊位点V1V2，这一位点是艾滋病病毒功能实现的关键，一旦PGDM1400结合上这一位点，即可使得病毒丧失功能。

 

据哈佛大学鲍里斯·朱葛等人今年9月6日发表在《科学·转换医学》杂志上的研究论文，当PGDM1400的注射剂量达到0.4毫克/公斤时，即可对猕猴起到完全保护。PGDM1400和另一个艾滋病广谱中和抗体PGT121的临床试验I期也已于2017年7月启动，计划招募60个志愿者，主要考察PGDM1400单独给药以及与PGT121联合给药的安全性，预计2019年7月完成。

 

除了VRC01和PGDM1400，还有多种广谱中和抗体已进入临床试验，其中临床进展最快的当属与VRC01靶点相同的3BNC117，这一广谱中和抗体也是从一名艾滋病感染者体内分离出来的，该携带者没有经过抗病毒治疗，体内艾滋病RNA却一直维持在低水平，科学家们推测可能是3BNC117等广谱中和抗体在起作用。

 

在一项2015年完成的临床I期试验中，研究人员招募了12位健康的志愿者以及17位艾滋病感染者，用不同剂量的3BNC117对这些志愿者进行静脉注射，结果显示该抗体具有良好的耐受性，而且高剂量3BNC117具有一定抑制艾滋病病毒的效果。目前，两项3BNC117与另一种抗肿瘤化学药物罗米地辛（Romidepsin）联合用药的临床试验II期研究已分别于2016年12月和今年1月启动，预计到2018年12月和2019年8月结束，共计划招募90人，主要考察3BNC117和Romidepsin联合用药对正在接受抗病毒治疗的艾滋病感染者是否有治疗效果。

 

迄今为止，上百种广谱中和抗体已被科学家们从艾滋病感染者体内分离出来，从中找到一些新的组合，极有可能成为人类战胜艾滋病病毒的新武器。

 

参考文献

1. Liang Xu et al. Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques. Science, Published online:20 Sep 2017, doi:10.1126/science.aan8630.

2. Julg B, et al. Broadly neutralizing antibodies targeting the HIV-1 envelope V2 apex confer protection against a clade C SHIV challenge. Sci Transl Med. 2017 Sep 6;9(406). pii: eaal1321. doi: 10.1126/scitranslmed.aal1321.

3. KJ Bar et al. Effect of HIV-specific antibody VRC01 on viral rebound after treatment interruption (link is external). New England Journal of Medicine DOI: 10.1056/NEJMoa1608243 (2016).

4. Ledgerwood JE et al. Safety, pharmacokinetics, and neutralization of the broadly neutralizing HIV-1 human monoclonal antibody VRC01 in healthy adults. Clin Exp Immunol. 2015. doi:10.1111/cei.12692.

5. Caskey M et al. Viraemia suppressed in HIV-1-infected humans by broadly neutralizing antibody 3BNC117. Nature. 2015;522:487–91.