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北大学者发现调控肿瘤和衰老的新靶点

撰文 | 何东明
责编 | 叶水送
细胞作为生命体的基本结构功能单元,需要实时感知胞内的营养物质和能量状态,从而协同合成代谢与分解代谢以维持细胞内稳态。
 
对营养物质水平的感应失常会造成癌症、糖尿病等重大疾病。同时它也是衰老的重要诱因之一。
mTORC1,是经典的营养物与能量代谢的重要信号通路。2017年,Michael Hall、Douglas Lowy和John Schiller三位学者因在这一领域的杰出贡献,而被授予拉斯克基础医学研究奖。mTORC1参与调控许多重要的生命过程,如细胞生长发育、细胞自噬等。已有许多研究发现,其与肿瘤、细胞衰老也有密切联系。
 
5月17日,北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心刘颖课题组发现,在mTORC1这一重要信号通路上,通过重要营养物氨基酸的刺激,可激活Cul3-KLHL22 E3泛素连接酶,从而解除对mTORC1信号通路的抑制,并促进营养物的代谢与细胞的生长。相关研究发表在Nature杂志上。
 
刘颖现为北京大学分子医学研究所线粒体与代谢研究室主任、北大-清华生命科学联合中心研究员、HHMI国际研究学者,主要从事线粒体应激以及细胞应激性代谢调控等方面的研究。
 
根据这项研究的主要作者介绍,“KLHL22介导的mTORC1活化,对乳腺癌发生和寿命有重要影响:KLHL22在乳腺癌病人的肿瘤样品中均呈现高表达,当敲出KLHL22时,可抑制乳腺癌细胞在裸鼠中的成瘤;抑制KLHL22,还可促进线虫长寿。因此,KLHL22有望成为抗乳腺癌和促进长寿的药物靶点。”
 
研究者是如何发现KLHL22并对其感兴趣?这项研究的第一作者陈杰表示,“起初,我们对mTORC1活性调控感兴趣,想要探索在细胞内氨基酸充足时,GATOR1对mTORC1的抑制作用如何被解除。我们发现,在氨基酸刺激条件下,GATOR1关键亚基DEPDC5通过泛素化途径降解。通过筛选,找到DEPDC5的E3泛素连接酶及其适配蛋白KLHL22,并证明KLHL22泛素化并降解DEPDC5,进而促进mTORC1的活化。”
 
mTORC1与肿瘤的发生存在密切关联。在临床上,乳腺癌病人的癌组织中KLHL22蛋白水平呈现高表达,研究者在常见的乳腺癌细胞系上进行研究后发现,当敲除KLHL22后,氨基酸信号对mTORC1信号通路的活化过程被抑制了,使得乳腺癌细胞的生长减慢,并抑制了癌细胞特征性的非瞄定性生长。通过裸鼠的成瘤实验,研究者也发现,当敲除KLHL22后,可显著抑制肿瘤的发生。
 
研究者还发现,在秀丽线虫上,敲除KLHL22的同源基因mel-26可显著延长线虫的寿命。他们表示,“KLHL22有望成为抗乳腺癌和促长寿药物的靶点”。
 
至于未来针对这个靶点,还要进行哪些研究工作?研究者表示,“接下来会通过体外筛选系统,找到阻断KLHL22-DEPDC5相互作用的化学小分子,并通过在体实验验证其抗肿瘤和抗衰老方面的性能。”
 
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Jie Chen, Yuhui Ou, Yanyan Yang, Wen Li, Ye Xu, Yuntao Xie, Ying Liu. KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signalling to promote tumorigenesis and ageing. Nature, 2018.4.



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