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撰文 | 计永胜 责编 | 叶水送
HIV/AIDS是给人类健康造成负担最重的传染病之一，尤其是在低收入国家据WHO统计，2018年全球HIV感染者超3700万人[1]。
HIV主要攻击人体的“国防部门”，即免疫系统，造成机体免疫机能低下，降低机体对其他病原、癌症的监控和抵抗能力。CCR5蛋白是HIV入侵宿主免疫细胞的重要“把手”之一。
如果能把免疫细胞表面的这个“把手”卸掉，那么HIV就不能入侵，也就不能存活了。早先的科研团队多把精力放在运用基因编辑方法改造T细胞的CCR5，并且取得了令人振奋的效果，这说明通过基因编辑改变CCR5来控制HIV是可行的[2, 3]。
那么，我们能不能把编辑细胞CCR5的时间点提前，创造一种“釜底抽薪”的方法来控制HIV病毒呢？
2019年9月11日，《新英格兰医学杂志》在线发表了解放军第307医院造血干细胞移植科原主任陈虎、北京大学生命科学学院教授邓宏魁、北京首都医科大学附属佑安医院教授吴昊、中山大学中山医学院教授邓凯联合团队的最新科研成果[4]。
在该研究中，科研人员运用CRISPR/Cas9技术将供体造血干/祖细胞（HSPCs）的CCR5基因进行了插入敲除，并将其移植到HIV感染伴有急性淋巴母细胞性白血病（Acute lymphoblastic leukemia）的患者体内，进行了19个月的随访观察。
结果显示，患者在骨髓移植后淋巴细胞和T细胞亚群的数量出现明显上升，CD4细胞数目在移植后6个月达到正常范围，并在之后的随访阶段一直维持正常水平。急性淋巴母细胞性白血病在移植后4周就得到了完全缓解。随访期间患者没有出现与CCR5编辑相关的副反应。
但该研究中HSPCs的CCR5体外敲除效率仍然偏低，仅为17.8%，整个随访期内患者骨髓有核细胞的CCR5敲除比率在5.20%和8.28%之间波动。
在CD4细胞数量达到正常范围后，科研人员尝试停止使用抗逆转录病毒药物，以检测骨髓移植能否抑制患者体内的病毒复制。
遗憾的是，药物治疗停止后，患者体内的HIV病毒量出现了剧烈上升，CD4细胞的数量和比例均降低，CCR5缺失的CD4细胞的比例出现小幅上升（上图）。这促使科研人员不得不重启抗逆转录病毒治疗程序。
研究者指出，虽然该研究成功的将CCR5敲除的造血干/祖细胞移植到HIV感染者体内，但较低的敲除效率仍然阻碍机体对HIV病毒的有效清除。因此，如何提高CCR5的敲除效率以及效率提高后的安全性仍需要进一步研究。
清华大学艾滋病综合研究中心主任张林琦表示，“这是世界上首次报道通过基因编辑技术敲除人体造血干细胞CCR5基因，回输给患有艾滋病及急性淋巴细胞白血病患者，在安全性和有效性等研究方面，获得了宝贵的数据，取得了长足的进步，为我们进一步完善利用基因编辑技术治疗和治愈艾滋病提供了重要的参考和指导。”
不过他也指出，这项研究的结果显示，“对于艾滋病的治疗效果与未经过基因治疗患者相比差别不大，主要反应在短暂的停药期间，病毒反弹和CD4+ T细胞下降等方面。这种现象的发生，很有可能是移植的成体造血干细胞本身是CCR5基因野生型和敲除的混合体，其中带有野生型CCR5基因的CD4+T细胞，为病毒的复制和反弹提供了场所。从这个意义上讲，报道的病人更接近于“波士顿病人”的情况，突显提高基因编辑效率的重要性。”
值得一提的是，去年年底沸沸扬扬的基因编辑婴儿，也是基于CCR5这一靶点，用来预防HIV病毒同T细胞结合，进而阻止HIV病毒对人体免疫系统的破坏，不过当时是一项防御性试验，同时是在人胚胎细胞上进行基因改造，因此具有极大的争议性。
此次研究也是通过基因编辑改造CCR5靶点，阻止HIV病毒与之结合，进而攻击T细胞，从而达到治疗艾滋病病毒的目的，这是一个治疗性试验，同时该研究在成人身上的体细胞中进行，避免了胚胎基因编辑的伦理争议。
有关这篇NEJM论文的全文翻译及更多评论，请关注《新英格兰医学杂志》中文版“NEJM医学前沿”公众号的官方报道。
参考文献
[1] 世界卫生组织网站https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death
[2] Perez, E.E. et al. Establishment of HIV-1 resistance in CD4+ T cells by genome editing using zinc-finger nucleases. Nat. Biotechnol. 26, 808–816 (2008).
[3] Tebas P, Stein D, Tang WW, et al. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV. N Engl J Med 2014; 370:901-10.
[4] Lei Xu, Jun Wang, Yulin Liu, et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2019.
[5] 专家点评NEJM |世界首例！陈虎/邓宏魁/吴昊合作团队报道首例CRISPR编辑干细胞治疗HIV和白血病患者. BioArt.
https://mp.weixin.qq.com/s/mR7-zMT85NUtSqrxeZpeYA
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