撰文｜邸利会 责编 | 李晓明

 

新冠疫情已成全球流行之势。一波未平，一波又起。截止到3月6日11时，中国现存确诊23872人，国外现存确诊16035人，尤以韩国、意大利、伊朗三国最为严重。

 

然而，为了寻找药物进行的临床试验，中国一下子上了200多项，可谓“随心所欲而逾矩”。

 

正如本刊之前披露的，这些临床试验很多都是小样本，不少也不是随机对照、双盲，很难得出有意义的结果；更可悲的是，这些质量“低劣”的临床试验给一线救治增添负担的同时，也挤占了资源，导致一些本来有希望的药物临床试验遭遇招不到病人的尴尬。

 

实际上，业内人士已注意到，这200多项的临床试验绝大多数属于研究者发起（Investigator Initiated clinical Trial, IIT），而不是制药企业申办。可为什么医生、科研人员一拥而上争抢着上马这些临床试验呢？

 

 

救人还是发论文？

 

当然，最好的出发点是，这些药物能治病救人，甚至将来推向市场。

 

一般来说，药物的开发分为四大步，首先是实验室的研究和开发；然后是临床前研究，在实验室体外或动物体内测试安全性；之后进入到人体临床研究，进一步证明其安全性和有效性；最后监管部门在提交数据材料的基础上进行审评，决定是否能推向市场；当然在推向市场后，监管机构还会进行安全性的监管。

 

那么，这200多项临床试验，假设顺利完成，有多大可能会向药监部门提交申请呢？

 

向监管机构提交申请（NDA），需要药物开发者从其早期研发到临床前开发，再到临床试验各期研究中得到证据，证明该药物对预期用途是安全有效的。药物开发人员必须在NDA中包含有关药物的所有信息，从临床前数据到临床3期试验数据。监管部门会彻底审核有关该药物的所有提交数据，并决定是否批准。

 

首要的问题是，对于研究者发起的临床试验，中美监管机构认么？如果认，要审批通过，看什么？

 

方恩医药发展有限公司董事长张丹介绍说，“在美国要报NDA，需要的是工业界发起的临床试验，而医生、科研人员发起的临床试验，一般只能作为参考；而中国情况不太一样，国家药监局的主要的审评专家曾经写过文章，说只要是高质量的研究者发起的临床试验，中国也能接受作为证据。”

 

不过，德泰迈医药科技有限公司创始人和董事长李浩说，以他在美国的观察，用研究者发起的试验结果申报NDA的例子也很多，特别是以老药开发新的适应症和合并用药上多见，不能完全说只作为参考，关键是看整个临床试验的严密性和质量性。

 

另外，在美国报NDA，一般是需要两个或两个以上关键性临床试验，而中国一个就行。所谓的关键性临床试验，是为了提供最终的证据和数据给美国食品药品监督管理局，让其决定是否可以批准这款新药。

 

“什么叫关键性试验？美国是有严格定义的。” 张丹解释道，“有两个关键词，英文叫Adequate和Well controlled。Adequate指你的样本量足够大，通过统计方法计算出来的样本量，能够使你有一定的把握，或者选择有差异的数据，或者选择等效的数据。还有一个是Well controlled，指的是随机前瞻、双盲对照，一般是有安慰剂对照或者有活性对照，这两点达到了注册临床试验的关键性研究，就是将来报NDA的主要临床试验。“

 

如此看来，这200多项研究者发起的临床试验，由于绝大多数是小样本临床试验，显然算不上“高质量”，也算不上是关键性研究。现实当中的临床试验入组速度和人数比宣传的往往要打折扣。

 

在临床研究中，有一个有名的Lasagna Law，研究者会极大地高估满足入排标准的病人数量。如果按照关键性临床试验的标准，每项研究至少要几百例的病人参与，200多项的研究所需要的病人数肯定超过10万，即使假设每一例病人都能满足临床试验的入排标准，按照美国的Lasagna Law，入组一个病人需要筛选4个，现有的病人规模根本不可能支持做高质量的研究。

 

“这小样本的研究能说明它的产品的安全有效性，还只是起到一个提示的作用？小样本临床试验它的样本量是怎么算出来的？为什么这么少？它可能只是做一个概念验证性的临床试验，不是为了寻求立刻的注册的研究，或者为注册研究做铺垫。“ 张丹说。

 

如果拿关键性研究的标准衡量某些药物，比如中药，样本量足够大也许是可以做到，但有业内专家表示，Well controlled的，也就是随机对照双盲的中药临床试验怎么做到？经常有争议。

 

一位业内人士表示，“研究者发起的临床试验研究用处比较广，但是很大程度上是医生、科研人员做科研、发表文章为第一要务。”从上述的分析看，这200多项的临床试验，大部分最终很可能会以一篇篇的论文收场，并不指望能治病救人。

 

新规能否纠偏治乱？

 

一直以来，针对研究者发起的临床试验，国内并没有专门的法规进行管理，通常由研究者所在机构和医院的临床管理委员会和伦理委员会批准后就可以了。这点与国外发达国家有差异。

 

“在美国，研究者发起的临床试验跟药厂发起的临床试验，最终审评机构都是美国药监局，尽管审评的速度，审评药的前期材料的严格程度略有不同，但水平、标准就一个。咱们国家比较多样化，首先是报药监局，但是许多研究者发起的临床试验，包含过去发生的基因编辑婴儿事件，包含这次新冠病毒的临床试验，有些没有送药监局，走的是卫生系统，特别是一些个自己弄的治疗，比如说我们今天看到的干细胞治疗、细胞治疗等等，那都可以走第三类医疗技术直接上临床试验。” 一位业内人士评论道。

 

也许是为了应对当前种种乱象，2月24日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》（以下简称《通知》），专门针对研究者发起的临床试验提出了要求。

 

李浩告诉《知识分子》，这个通知的发布使得由研究者发起的临床试验的门槛变高。新的申请行政审核流程和条件，以及临床实施的要求和结果都“不低于经药品监管部门批准的新冠肺炎适应症的药物临床试验”。

 

一个药要上临床，需要满足一些基本的逻辑。如果一种药物在体外试验中在细胞层面能抑制新冠病毒，或者在感染的动物中证明有效，并且已经是上市的药物，就可以有充足理由上临床试验。之所以用上市药物，主要是它的安全性是有一定保障的，有大量的临床数据可以参考，包括药物服用剂量、时长、副作用都有一定依据。

 

但是，事实上，一些成分不清、副作用不明、只做了简单的体外试验或者体外实验浓度达体内上千倍，分子机理不对的药物，在这次疫情中也匆忙上了临床。

 

上述《通知》特地指出，“所使用的药品应为已上市药品”；“临床研究中给药方法不超过现有药品说明书的用法用量”；“相关药品应在体外实验中对新冠病毒具有明确的抑制作用，或动物实验结果支持开展新冠肺炎治疗临床研究。”

 

由研究者发起的临床试验，具体谁负责？国内此前并没有明确具体的法律法规，此次《通知》明确了“医疗机构是临床研究的责任主体”。李浩就此评论道，“通常研究者发起的临床试验的责任主体是研究者， 不是医疗机构，这也增加了临床试验启动的难度。”

 

而从申报程序上看，《通知》要求层层申报，从各级医疗机构和科研机构提出拟开展临床研究的药品，到及时通过省级卫生和科技行政部门上报国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组组长单位科技部办公厅；之后，“科技部科研攻关组下设的药物研发专班”尽快“专家组研讨并提出初步意见；推荐进入临床研究的，再转至科研攻关组副组长单位国家卫生健康委的科教司，由其统一协调医疗机构承接临床研究任务。除此之外，当然还包括必不缺少的伦理审查流程。

 

李浩估计，这样的程序比“经过药品监管部门批准的新冠肺炎适应症的药物临床IND试验还要复杂”。

 

而在风险控制方面，《通知》还建议设置独立的数据安全监查委员会（IDMC），“委员会可以在临床研究结束之前定期对研究安全和有效性情况进行评判，如发现试验组有明显的毒副作用，或者无明确的治疗效果提前终止；对疗效明确的则应促进药品尽快推广使用。”

 

数据安全监查委员会的职责是保障病人的利益，比如衡量风险和收益不会失衡。数据安全监查委员会一般是独立的，包括了统计学家、临床试验专家等几位成员，在临床试验期间评估数据，并有权建议试验继续进行还是终止。比如，如果中间出现死亡、致残等严重不良风险，或者实验组确实优于对照组，或者实验组和对照组结果完全一样，无意义，数据安全监查委员会可以建议提前终止临床试验。

 

不过，《通知》所提的这些要求或者建议，是不是具有回溯性？已经开展的临床试验是否既往不咎？《通知》的发布是否能让此前上马的一些“奇葩”的临床试验提前终止？目前尚不清楚。

 

人民的希望？

 

针对新冠病毒感染的肺炎，已经有一系列的候选药物被认为是有希望的。

 

在此前接受《知识分子》的访谈中，亚利桑那大学药学院助理教授王俊即推荐了几款候选药物，瑞德西韦排第一；同时，WHO也认为这是一款有希望的药物；目前美国也正在开展瑞德西韦的临床试验研究。

 

据在美国临床试验网（ClinicalTrials.gov）查询到的信息，目前登记的瑞德西韦临床试验，已经有三项正在进行当中。可以看出，这些虽然也属于研究者发起的临床试验，但确是符合关键性临床研究的特点。

 

“首先，它的设计，随机、双盲、前瞻、对照，安慰剂组，符合了第一点Well controled。此外，它的临床例数都是通过统计算出来的，所以很可能也能达到样本量足够大。所以这两个虽然是研究者发起的临床试验，但确实是按照ICH（人用药注册技术要求国际协调理事会）标准来设计，也就是，一旦得出阳性结果是可靠的，数据链是能经得起推敲的。” 张丹说。

 

具体来说，三项瑞德西韦的临床试验，有两项是在武汉进行，由中日友谊医院的曹彬领导，首都医科大学作为申办方，分别是针对轻中症308名病人以及针对重症453名病人的随机双盲、安慰剂对照、多中心的三期临床试验。开始的时间是2月5日，预计完成日期是2020年4月27日。

 

另外一项是美国国立过敏与传染病研究所（the National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID）资助并负责，在全球50个地点展开首批394名病人多中心、适应性、随机双盲对照二期临床试验。美国国立卫生研究院此前表示，首个研究对象是在钻石公主号（Diamond Princess）邮轮上被隔离的13名美国乘客之一，于2月17日被送至内布拉斯加大学医疗中心（the University of Nebraska Medical Center）接受进一步隔离和可能的治疗。预计的完成时间是2023年4月1日。

 

细致分析起来，由美国国立过敏与传染病研究所负责的这项临床研究，还是有很大的不同。最突出的一点是采用了适应性平台设计，适合于突发疫情的时间压力之下，患者人群涨消变化大，各种新药可用的时间不一致的情况。该设计曾经在2014-2016年的埃博拉疫情期间用于药物临床试验上。

 

“这个设计的优势是在一个框架下研究多个治疗药物或方案，有统一的治疗终点，而不是针对每一个候选药物单独做研究。假如瑞德西韦，羟氯喹，ACE2，Lapinavir/ritonavir等药物分别进行临床试验，每个都有自己的安慰剂组/对照组，容易造成患者资源的竞争和浪费。这个适应性主设计利用一个共同的安慰剂组/对照组，受试药物根据各自可以上临床的时间，在不同时间点进入研究，根据中期分析的结果，无效的出局，有效的保留并可以用作活性控制组与更新的治疗药物和方法在新的阶段做比较。” 缔脉生物医药科技（上海）有限公司高级副总裁史军博士告诉《知识分子》。

 

不过，在史军看来，美国的这个方案也存在不小挑战，最大的挑战在于患者的异质性，而不同的药物针对的目标患者人群是不一样的——

 

“比如抗病毒药，有阻止病毒进入组织细胞的，有抑制病毒体内复制的，又比如针对炎症风暴的药物，本研究只提了瑞德西韦，没有提其它的可能疗法。从对新冠肺炎的了解，不同阶段的病人，不同免疫基础的病人，表现很不一样，变化很快，这对共同安慰剂组和对比不同药物的疗效产生根本性的挑战。方案提到同期随机（concurrent randomization）, 在实操中会有不少挑战。也就是说这个设计对于抗新冠肺炎来说，可能局限于机制上属于同一类的，针对同一严重程度的患者，比如抗病毒药，而不能跨机制或者跨疾病严重程度的人群。一般来说，根据药物临床试验的成败选择患者人群尤为重要，尤其是对新冠肺炎，轻症中症有自愈性，这与流感类似，所以一定要有相应人群的对照组。“

 

此外，他还提到，涉及全球50多个地点的主设计在操作上是巨大的挑战，“很难想象如何保证区域间重要因素（包括患者，药物的PK、PD和病原体）的平衡。在抗流感药物临床试验中，也经常看到区域间的结果差异，这种差异在传统设计还可以解释，在主方案设计难度就大了。”

 

鉴于这个平台设计是阶段性推进，一旦有新的疗法出现就会纳入临床试验。史军认为，主方案的入排很重要，规则需要有普遍适用性。本研究就写的比较宽泛，比如病人年龄是18—99岁，而样本量却只有394人。随机化要保证关键要素的组间平衡，尤其是考虑到病情的轻重，病程阶段的随机分组，这是根本性的挑战。

 

不过，张丹也提醒，不必为目前的临床试验方案说的394例所困扰，他认为这“只是计算了第1步，计算了这个产品本身做单一对照的时候的临床例数，随着更多的治疗进入，总例数肯定增加。”

 

李浩则认为，这种适应性临床试验设计是双刃剑。他说，对照的基础治疗方案会随着对新冠病毒加深认识而发生变化，这样可以保证患者能得到最新诊疗方法，但不同国家区域的诊疗方式也会不一样，增加了许多变量和复杂性。更要紧的是，美国的方案在筛选病人方面，没有分轻度、中度或重度危重，可这些病人的治疗都会不一样，通过适应性设计可以把这些变化体现出来，但也带来了试验实施，样本量的要求等等许多挑战。

 

他表示，这样做是一个探索性的特例，可以为后期试验打下基础——

 

“针对轻中度病人，可能早期考虑更多的是尽量控制病毒影响他的病情。但是病人到了一个重度、危重度的时候，可能病毒的感染不再是最主要的原因了，而是继发性的合并症的复杂性，包括炎症因子风暴，而导致的全身衰竭。这个时候，通过瑞德西韦控制病毒还是不是最主要的治疗途径？如果治疗都不一样的话，怎么去比较？”

 

为了应对适应性设计所带来的挑战，在美国的方案中，还专门提到了一个独立的临床数据安全监察委员会，史军认为这个委员会在本项研究中起的作用特别大，在几个预先定义的时间点、事件点，会评估临床试验有没有意义、安全性以及有效性，进而决定试验是继续还是提前终止。

 

李浩也认为，适应性设计依赖于独立的临床数据安全监察委员会，根据阶段性解盲的结果不仅仅建议是否停止研究，同时还对增加研究组，样本量，基础治疗方案或者对某一个研究亚组进行调整起到关键性作用。

 

为什么美国的这项研究预期到2023年4月才结束？史军认为，这个是假设在新冠病毒转变为像流感病毒一样的季节性疾病，“如果疾病早早被控制，这个研究会自然终止”。随着近期疫情在世界各地蔓延，此前业内人士担心的全球50个地点招募不到病人的情况不太可能会发生。

 

与美国方案采用的适应性设计不同的是，在武汉进行的两项瑞德西韦临床试验，均属于固定的常规设计，且结束的时间要早得多，预计是在4月27日。

 

在最近的一次访谈中，曹彬透露，在过去的2个月，在抗艾滋病药物克力芝的临床试验（在基础治疗之上加克力芝的治疗组）中，共有199名重症病人接受了治疗；并且，与克力芝重症病人临床试验对比，在瑞德西韦重症病人临床试验中，瑞德西韦表现出更强的抗病毒效果。曹彬说，“如果克力芝的效果是好的，那么瑞德西韦在临床和抗病毒效果上会更好。”

 

此前，根据《华尔街日报》的报道以及WHO官员透露的信息，武汉的瑞德西韦临床试验遭遇了招募不到足够数量病人的尴尬。曹彬在上述最近的访谈中也透露了目前招募到的病人的情况。他说，“今天，针对轻中症病人的瑞德西韦临床试验入组了64名病人，针对重症病人的瑞德西韦临床试验入组了233名病人，我相信在接下来的一到两周会招募到更多的病人。” 遗憾的是，这和之前预想的轻中症308名病人、重症453名病人的入组人数差距明显。

 

再过两个月，如果世界各地的新冠疫情还没完全消失，我们也许可以初步知晓——被网友称为“人民的希望”的瑞德西韦是否还能派上用场。