- 编者按 -

　　从7月6日开始，“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭，将在每个月6日通过《知识分子》发布生命科学·巡山报告，聚焦于每个月全球生命科学领域发生的重大事件，分析其来龙去脉，以及对我们可能的影响。

　　今天，王立铭分享了生命科学领域的三个重要研究：与衰老相关的蛋白因子、基因编辑最新进展、新冠疫情与抗疫步调关系的研究。

　　撰文 | 王立铭

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　　2020年8月6日，生命科学·巡山报告又和你见面了。

　　在刚刚过去的这个月，生命科学领域有三件大事，我认为你值得了解。

　　“运动员” 的血液能延缓大脑衰老

　　长久以来人们都坚信，锻炼身体能提高健康水平，降低各种疾病的发病率，延缓衰老的速度。这也反复被医学研究证明。而且，就算是半辈子从不运动的人，只要开始做点哪怕是遛狗、拖地这样的轻度运动，就会有巨大收获，各种疾病导致的总体死亡风险能下降超过20% [1]。

　　世界卫生组织的正式建议是，成年人每周应该至少有150分钟的中等强度运动，比如快走和跳广场舞，或者75分钟的高强度运动，比如跑步或者游泳等 [2]。

　　但是，对于运动这种长期收益明确、短期内主要给人带来痛苦的东西，绝大多数人很难在年纪轻轻、身体健康的时候就长年累月地坚持。

　　除了坚持运动之外，管住嘴巴也是一样。这跟你是不是意志坚定或者愿意吃苦无关，这是人类的底层生物本能决定的。从亿万年艰苦的进化历程中幸存下来，人类靠的不是艰苦奋斗，而是字面意思上的 “好吃” 加 “懒做”。

　　还有就是，虽然什么时候开始运动都不晚，但是要一个已经开始泡枸杞的中老年人开始运动又谈何容易。毕竟老胳膊老腿，甚至还有 “三高” 这样的富贵病，如果运动不得法，身体可能还要承受更大的伤害。

　　那有什么办法呢？

　　2020年7月10日，发表在《科学》杂志上的一项研究给出了一个脑洞比较大的答案—— 自己不动，让别人替你运动，可能也能延缓衰老[3]。

　　来自美国加州大学旧金山分校的科学家们，用小鼠做了这项研究。在实验室环境里，小鼠的平均寿命大概是2年左右。可想而知，18个月大的老鼠已经相当衰老了，肯定比3个月大的青年老鼠各方面都差挺多的。而这些科学家发现，如果在老鼠笼子里放一个能让老鼠运动的转轮，经常上去跑步的老老鼠就比一直懒着不动的同龄老鼠更健康。

　　他们关注的主要是老鼠大脑机能的变化。科学家发现，运动的老老鼠能够更快的在游泳池里找到隐藏在水面下的落脚平台，也更容易记住危险的环境并做出反应，有些能力甚至恢复到了青年老鼠的水平。相应的，科学家也发现，这些运动的老老鼠的大脑里出现了更多的新生神经细胞。总而言之，运动让这些衰老的大脑变得更年轻、更有活力了。

　　这本身不算太稀奇，运动的好处已经被研究得相当透彻了。但接下来，科幻的地方来了。

　　科学家们把这些运动的老老鼠的血浆输到懒人老鼠体内，3天一针，连打3周多，居然看到了非常接近的效果—— 懒人老鼠的大脑里居然也出现了更多的新生神经细胞，学习记忆能力也增强了，甚至改善幅度都和亲自运动的老鼠差不多。

　　这个比较科幻的结果，立刻指向了一个可能性—— 长期运动激活了老鼠血液里的某种抗衰老的化学物质，所以这种效果才能通过血液转移到懒人老鼠体内。既然如此，如果找到这个化学物质是什么，直接人工合成，就连输血这个步骤都能省了。

　　科学家比较了运动老鼠和懒人老鼠的血液，确实发现好几十种蛋白质分子的浓度都提高了。从中，他们看上了一个叫作GPLD1的蛋白质分子（糖磷脂酰肌醇特异性的磷脂酶D1）。这个蛋白质的完整名字非常长，长到我都记不太住，你只需要知道它是一个由肝脏生产的、会进入血液循环的蛋白质就行了。研究者们发现，这个蛋白质在长期运动的老年人体内也会升高，和小鼠一样。

　　这样一来问题就简单了。也许运动抗衰老的秘诀就是这个GPLD1蛋白质。如果果真如此，直接合成这个蛋白质注射到老年老鼠体内，应该就能看到一样的效果。不过遗憾的是，这个实验没有做。这些研究者们做了一个取巧的证明，他们强迫懒人老鼠的肝脏过量生产GPLD1蛋白，发现这个操作也确实能抗衰老。

　　总结一下就是，如果这项研究的发现能推广到人类世界，未来懒人们只需要给自己定期打一针GPLD1，就能继续喝着可乐刷抖音，同时享受运动的好处了。

　　不过且慢，这项研究虽然听起来激动人心，但有些问题还是要严肃的和你讨论一下。

　　在生物学研究的历史上，有一个著名的案例可以作为正反两方面的参照，那就是 “年轻血液” 的研究。

　　在中世纪的很多传说里，年轻人的血液都具有返老还童的神奇功效。到了1960-70年代，科学家们发现，如果把老年老鼠的血管和年轻老鼠的连通起来，让年轻的血液流入老年老鼠体内，一段时间后，老年老鼠似乎真的焕发了青春 [4]，寿命也有显著的延长 [5]。

　　看到这里，你应该很容易得到和刚才的研究类似的结论—— 年轻老鼠的血液里，应该含有一种永葆青春、延缓衰老的化学物质。

　　“输年轻血液能够返老还童”，这个概念本身就意味着万亿美元的巨大市场。实际上过去几年，在美国加州就有公司提供卖年轻血液的服务，只不过在2019年被美国FDA关停了 [6]。

　　但是请注意，或许血液确实能承载运动和永葆青春的效果，但它是一个成分非常复杂的混合物，里头各种蛋白质分子、脂类和糖类分子等多如牛毛，想要确定具体是哪种化学物质承载了运动或者永葆青春的效果，可不是一件容易的事情。在返老还童这件事上，人类是走了很大的弯路的。

　　2013年，哈佛大学的科学家 Amy Wagers 就发表论文说，年轻老鼠血液里一个叫作GDF11的蛋白质承载了返老还童的效果，如果注射给老年老鼠，不光大脑神经细胞能够再生 [7]，肌肉组织也能恢复活力 [8]。但是仅仅2年后，美国诺华制药的科学家们就几乎完全推翻了这个结论 [9]，认为GDF11不光不能让动物返老还童，甚至还有促进衰老的副作用。

　　到底谁对谁错，至今尚未尘埃落定。但至少说明，想要从血液的万千化学物质中找到一个真正管用的东西，难度和不确定性都是非常大的。既然返老还童的物质尚在存疑，替别人运动的物质是不是能站得住脚，其实也需要打一个问号。至少，我们得看看有没有别的科学家能够重复这个发现。

　　其实，从我们讨论的这篇论文里也能找出一些技术问题。

　　比如，虽然研究者们证明了让老鼠过量生产GPLD1蛋白质可以模拟运动的效果，但就像我们说的，更好的证明方法显然是人工合成这种蛋白质然后注射给老鼠。这也是最能模拟未来药物使用的方法。但是，这项试验并没有做。

　　更重要的问题是，怎么从逻辑上证明运动带来的好处完全或者大部分是由孤零零的GPLD1蛋白质承载的呢？血液里别的化学成分完全不起作用吗？想要证明这个作用，更好的办法是删除实验。比如，抽出运动小鼠的血液，把里面的GPLD1蛋白质去除干净，看看剩下的血液是不是就没用了。只有注射GPLD1有用，去掉GPLD1哪怕继续输血都没用，我们才能真的相信GPLD1蛋白质的药用潜能。

　　而且，衰老是人体系统性的变化，出问题的绝不仅仅是记忆力下降、大脑机能衰退。就算GPLD1确实能够挽救大脑的功能，它是不是也能抑制其他器官和组织的衰老呢？或者会不会加重其他器官和组织的衰退呢？这些问题，这篇论文都还没有解答。而想要真正拥有一种替代我们运动的神奇药物，这些问题都是必须回答的。

　　当然了，从概念上说，输血能够把运动的好处转移给懒人老鼠这个发现在逻辑上倒是完全可以理解。毕竟，既然运动能够对身体各个器官都带来全面的好处，那我们就可以想象，这种好处一定需要通过某个载体通向全身各处。血液，当然就是最方便的载体。

　　因此，我和你一样，非常期待看到这项研究的后续进展。

　　基因编辑的新进展

　　熟悉《巡山报告》的你应该知道，基因编辑技术是一个我们长期关注的话题。在我看来，基因编辑技术可能是生命科学领域最具革命性的一类技术，未来可能不仅会改变疾病治疗的面貌，还可能对整个人类世界的社会结构、生活方式和思想观念带来革命。

　　当然，万丈高楼平地起。在改变世界之前，基因编辑技术还有很多自身的问题需要一点点解决，它的应用场景也需要小心翼翼地一点点拓展。像2018年贺建奎那样贸然把这项技术应用于人类胚胎、创造基因编辑婴儿的事情，希望还是不要再来了。

　　就在过去的这个月，基因编辑技术又有了几个相当重要的进展。

　　第一个进展是应用场景方面的。

　　2020年7月22日，中南大学湘雅医院和上海邦耀生物公司合作开展的一项基因编辑人体临床试验宣布了阶段性进展。医生们将 CRISPR/cas9 基因编辑技术应用于地中海贫血症的治疗，在两位男童体内看到了相当不错的疗效 [10]。

　　地中海贫血症是一种严重而罕见的先天遗传疾病。在世界范围内，发病率大约是10万分之一；而在特定地区，比如地中海周围、印度、中国华南地区，发病率明显更高，超过万分之一。这种疾病和我们中学生物课学过的镰刀型贫血症有点类似，都是血红蛋白基因出现了先天遗传缺陷，导致人体红细胞运输氧气的功能受到影响，轻者容易出现头晕、体力不足、发育不良，重者可能会危及生命，需要终身定期输血、接受药物治疗才能维持。

　　传统上，根治地中海贫血症的办法只有一个，就是给患者做骨髓干细胞移植。从配型合适的捐献者那里，获得拥有正常血红蛋白基因的造血干细胞。但是可想而知，这个方案的可行性和推广性都是很低的。

　　而在基因编辑技术出现之后，地中海贫血症的患者有了另一个摆脱疾病的可能。如果把他们体内的造血干细胞提取出来，利用基因编辑技术将出现错误的血红蛋白基因修改正确，或者是人为激活一个能够替代原有错误的血红蛋白基因，然后再把造血干细胞重新输回患者体内，就能模拟造血干细胞移植的效果，一劳永逸的根治疾病了。

　　而且，用基因编辑技术治疗血液系统的遗传疾病，在技术上门槛相对更低。人类已经有成熟的技术把各类血液细胞、甚至是造血干细胞，从人体中提取出来进行操作。相比之下，操作肌肉组织或者大脑里的基因，技术难度就大多了。因为我们没有办法把那些人体组织拿出来操作，所以必须开发技术把基因编辑工具精确投送到需要操作的部位。这样一来，风险和技术难度都会大大提高。

　　也是因为这个原因，业界不少头部公司都不约而同地把地中海贫血症列为基因编辑技术的首选应用场景。

　　在2019年，美国有两个针对地中海贫血症的基因编辑药物进入人体临床试验，它们分别是圣加蒙公司主导的ST-400 [11]和 CRISPR Therapeutics 主导的 CTX001 [12]。两个研究采用了不同的基因编辑技术路线，但是思路大同小异，截至目前也都看到了令人兴奋的结果，几位最早的患者已经能摆脱定期输血了。

　　在这样的背景下，中国医生和科学家们的这项最新进展证明了：在中国，从技术储备到医疗支持和政策环境，基因编辑技术的应用也具备了落地生根的可能性。

　　在我看来，在中国，基因编辑技术的落地可能多少会有些特殊性。

　　有些特殊性，可能起到的是正面推动作用。

　　比如在国内，如果人体细胞可以用来治疗疾病，它有两个路径可以获得监管部门的批准：一个是按照常规药物的开发路径，申报药监局开展人体临床试验，试验成功后由药监局颁发药物上市许可，可以广泛销售和应用。这个路径和欧美国家一致。而另一个路径是，把它当成类似于外科手术一样的临床应用技术，经由卫生部门批准后就可以在特定医院开展。而后者的监管程序，相对要宽松很多。

　　这种特殊的双轨制制度可能会让中国的医疗机构在基因编辑应用方面 “弯道超车”。

　　而有些特殊性，作用可能就没那么正面了。

　　比如，基因编辑技术的上游专利基本都不掌握在中国研究机构和公司手中。前面我们讲到的两项关于地中海贫血症的基因编辑临床试验，圣加蒙公司的ST-400用的是自己拥有核心专利的锌指蛋白核酸酶技术，而 CRISPR Therapeutics 公司的创始人之一就是 CRISPR/cas9 技术的发明人 Emmanuelle Charpentier。

　　换句话说，中国要推动基因编辑技术的临床应用，可能或早或晚会和少数几家欧美公司产生专利冲突。

　　除了上面这个应用场景的进展之外，上个月还有两项围绕基因编辑技术底层开发的进展，也非常值得分享给你。

　　其中一项研究是对 CRISPR/cas9 基因编辑技术的进一步优化。

　　自2012年被发明以来，CRISPR/cas9 就凭借它的高效和易用性，迅速成为最炙手可热的基因编辑技术。你在新闻上看到的几乎所有基因编辑的最新进展，用的都是这项技术。但是，这项技术本身问题还挺多的——

　　其中一个就是广为诟病的脱靶问题，也就是会随机地破坏掉本来不想修改的正常基因。

　　另一个问题是，cas9蛋白质差不多有1300个氨基酸构成，这个尺寸太大了。

　　你可能会问，尺寸大有什么问题呢？如果是治疗血液疾病，可能问题不大；但是如果要修改肌肉或者大脑组织的基因，刚才说了，人们没有办法把这些细胞提取到体外，只能把基因编辑工具投送进去。而常用的投送工具（主要是几种比较安全的病毒）尺寸是很小的，cas9根本放不进去。从这个角度来说，小型化的基因编辑工具是非常重要的。

　　就在2020年7月17日，美国加州大学伯克利分校的科学家在《科学》杂志上发表论文，从一些特殊的噬菌体体内找到了一个尺寸只有原先一半、仅仅由700-800个氨基酸构成的基因编辑工具[13]。这种新工具尺寸很小，比较容易放到病毒投放工具里。我想，很快我们就会看到有人做这样的尝试。

　　还有一项研究也聚焦在基因编辑技术的进一步开发上。

　　和刚刚说的这项研究一样，它的目标也是拓展和优化基因编辑工具的递送系统。只不过它的递送目标不是人体深处的器官和组织，而是细胞深处的微型细胞机器—— 线粒体。

　　几乎每个人体细胞都有数以百计甚至更多的线粒体。这些形状像小型子弹的东西是细胞内部的能量工厂，负责生产细胞生存繁殖所需的能量分子ATP。但是，线粒体有一个异乎寻常的特性—— 它拥有自己单独的DNA，能够单独为自己生产一部分蛋白质分子。这个特性在人体细胞的所有细胞机器当中都是绝无仅有的。

　　撇开具体的进化历史不谈，线粒体拥有自己的DNA这件事确实造成了一些麻烦。和人体细胞的基因组DNA一样，线粒体DNA如果出现错误，也同样可能导致严重的遗传疾病。全世界每年都会出生2万多个携带线粒体DNA缺陷的儿童，发病率几乎和所有儿童癌症加起来差不多。

　　当然，我们自然会想到利用基因编辑技术修改线粒体的DNA，治疗这些遗传疾病。但是，CRISPR/cas9 这样的基因编辑工具很难进入线粒体这样一个型细胞机器内部。这当然就大大限制了基因编辑技术的应用范围。

　　2020年7月8日，一种全新的线粒体DNA编辑技术问世，它的发明人是哈佛大学的 David Liu（刘如谦）[14]。这项技术的细节我就不展开了。特别值得一提的是，这项技术其实是 David Liu 曾经参与研究过的两项基因编辑技术的杂交产物。

　　从2016年开始，David Liu 发明了几种能够精确的定点改变DNA位点的工具—— 碱基编辑器。如果说 CRISPR/cas9 类似于一把剪刀，搜索到需要修改的DNA位置就咔嚓剪断，然后缝补一段新的DNA上去。碱基编辑器的作用就类似一瓶修正液，找到需要修改的DNA位点，直接通过一个化学反应来修改。

　　这一次，David Liu 把这种精确的碱基编辑技术用到了线粒体上。

　　但是，之前的碱基编辑器只有涂改修正的作用，搜索特定DNA位置的功能其实还要通过 CRISPR/cas9 技术来实现。但是咱们说了，CRISPR/cas9 是没办法应用在线粒体里的。为了解决这个问题，David Liu 又动用了20年前曾经红极一时的基因定位技术—— TALE，把TALE和碱基编辑器杂交起来，前者负责搜索，后者负责涂改，这就成功绕过了CRISPR/cas9 无法进入线粒体的障碍。

　　说到这，我要小小地总结一下：

　　这两项技术改进，一项是小型化基因编辑工具，方便人体内的投送；一项是用杂交新技术，成功突破细胞内部的线粒体。对于外行来说，这些技术进步可能听起来有点无聊和琐碎。但是，任何新技术的出现，概念上证明了是一回事，真正在现实落地则是另一回事。前者只需要考虑几个科学数据，而后者需要效率、安全性、商业模式等各种因素的综合考量。

　　在基因编辑技术真正完善成熟、走进千家万户之前，我们还会看到很多次这样的微创新、小突破。相反，贸然把没有成熟的技术推向应用，贺建奎就是前车之鉴。

　　新冠模型研究

　　过去的这个月，围绕新冠病毒的科学研究仍然不少，不过特别值得专门介绍的并不多。

　　有几个疫苗（包括中国军科院和英国牛津大学开发的两款腺病毒疫苗、美国Inovio公司开发的DNA疫苗、美国Moderna公司和辉瑞公司分别开发的mRNA疫苗），都有了新的临床进展。截至7月底，全球已经有37个新冠疫苗进入人体临床试验，其中也有几个已经开始小范围的人体应用 [15]。

　　不过，距离我上次系统梳理新冠疫苗的研发进度至今，还没有特别值得专门介绍的进展。我想，还是留到这些疫苗真正完成大规模的人体实验，证明确实能够对健康人提供保护的时候，我们再梳理一次。

　　上个月，倒是有一项模型研究吸引了我的注意，我也想把它分享给你。

　　这项研究发表在7月17日的《科学》杂志上 [16]，参与的是英国不同研究机构的一群科学家。我们知道，目前欧洲各国基本已经度过了疫情最严重的时间，都在分别考虑放松管制、重启经济。这些科学家的问题就是，如果欧洲各国按照自己的节奏，各顾各的放松自己境内的管制，会产生什么后果呢？

　　这项研究的做法比较简单。研究者们利用沃达丰公司和谷歌公司的手机信号数据，分析了疫情前后欧洲各国之间人口流动的脉络。很显然，因为疫情管制，欧洲各国之间的人口流动降低了接近7成。这也是疫情得到控制的因素之一。然后，研究者们测试了这样一种情形：在全欧洲统一步调，决定何时严管、何时放松的前提下，如果一个国家单独开始提前放松，会产生什么后果呢？

　　结果其实很显然。任何一国提前放松，都会导致第二波疫情提前到来。那些处在地区枢纽地位的国家，比如法国、德国、意大利、波兰和英国，甚至仅仅用这一个骚操作就能让下一波疫情早来一个多月。因此，在研究的最后科学家们提出，想要在欧洲境内有效限制疫情的反复爆发，各国需要统一步调，共同行动。

　　这个结论本身倒是没有太让人吃惊。之所以要专门聊它，是因为这个分析思路为我们进一步看清新冠之后的世界局势提供了一个切口。

　　截至目前，疫情控制最糟糕的国家，包括美国、巴西、印度，其中有超级大国，也有贫穷国家。这个事情让很多人百思不得其解。但是，从这个模型的角度来看，也许这三个大国有一个共同点—— 地方对于抗疫措施有很大的自主权，不说松紧程度的差别，就连管制措施开启和停止的时间都无法协调一致。这就很容易出现论文里模拟的结果—— 哪怕大部分地方都规规矩矩，只要少数地区特立独行，抗疫的成果可能就会毁于一旦。

　　我们《巡山报告》里多次讨论过新冠疫情的长期性，讨论过我们要适应新冠流行的新趋势。这主要是从病毒的生物学特性出发的。新冠病毒的传播有很强的隐匿性，大多数患者症状轻微甚至毫无症状，但也能携带和传播病毒，这些都给防控增加了难度。而天文数字般的感染人群基数，更是雪上加霜。

　　所以，世界各个国家和地区抗疫工作的协调和步调一致，看起来可能是最后一根救命稻草。但别的国家如何做，我们其实都没法控制。

　　就像很多专家分析说的，新冠后的世界，人类习以为常的生活方式可能会遭遇巨变，甚至是永久性的改变。而我们能做的，是一方面支持疫苗研发，期待疫苗出现，另一方面调整期望值，做好安全边际，保护好自己。

　　好，这就是本期的巡山报告。一个月后，我再次为你巡山。

　　参考资料

　　[1]https：//www.bmj.com/content/365/bmj.l2323

　　[2]https：//www.who.int/dietphysicalactivity/factsheet_adults/zh/

　　[3]https：//science.sciencemag.org/content/369/6500/167.full

　　[4]https：//www.karger.com/Article/Abstract/210970

　　[5]https：//nyaspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.2164-0947.1972.tb02712.x

　　[6]https：//www.businessinsider.com/young-blood-transfusions-ambrosia-shut-