撰文 | 王建新（药学专家） 责编 | 叶水送

 

最近一段时间， 由美国一个“1DaySooner”的组织，联合美国著名科学家向美国国立卫生院（NIH）院长写信，要求立即准备开展新冠病毒的人体挑战试验。到目前为止已有125名科学家签名，其中包括15名诺贝尔奖获得者。

疫苗的可及性和安全性如何兼顾，图片来自1daysooner.org

 

1 什么是人体病毒挑战实验

 

人体病毒挑战试验（Human Viral Challenge， HVC）是一种特殊的临床试验。在这类试验中，参试者在接受相关预防性（如疫苗）和治疗性（如抗病毒药物）药物后，主动接受一定数量的活病毒等病原体的感染，从而可以直接观察这类疫苗或药物在人体内的作用和副作用。由于这类试验包含有具有感染性的病毒，具有一定的风险，因此并非常规的临床试验，但也已经在世界各国使用多年。

早在1000多年前，中国就开展了种水痘的预防性试验

英国医生爱德华·詹纳给小孩种痘预防天花

 

世界上第一个有完整记录的人体病毒挑战试验是爱德华·詹纳（Edward Jenner）医生在1796年进行的水痘疫苗试验。尽管中国人在这之前800年到1000年就已经开展了水痘苗的人体试验，并通过实践逐步从使用天然病毒转为减弱病毒，但今天很多人依然认为詹纳是开展HVC试验的鼻祖。

 

时间快速推进到20世纪。1933年，流感病毒被发现后，各国科学家开始采用各种方法研发流感疫苗，其中也包括采用HVC挑战试验，例如英国科学家David Tyrell领导的研究团队在长达40年的研究中，先后总共招募了2万名健康志愿者进行病毒挑战试验。在40多年的研究基础上，全球首支三价流感疫苗最终在1978年上市。

HVC试验建议流程图，图片来自1daysooner.org

 

在疫苗研发历史上，开展HVC试验的还包括水痘、流感（如2009年的H1N1）、霍乱、疟疾、伤寒、登革热以及寨卡等。

 

2 为什么需要开展人体病毒挑战试验

 

首先，在病毒研究中很少有非常合适的实验动物模型。这是因为很多病毒在演变过程中形成“宿主”专一性，有些病毒可以从动物转移到人体，如现在认为冠状病毒可能是从动物宿主果子狸、穿山甲等传染到人，但这并非表明这些病毒可以自由地在人和动物之间相互传染，而更多是动物病毒在与人接触后，发生适合人体的变异，最终形成适合人体的新病毒株。同样很多人类病毒也仅仅适合在人群内感染和传播。

 

常规的实验室动物，如小鼠、猴等都曾被用来研究各种人呼吸道病毒，但是迄今为止的结果表明：没有任何一种动物模型可以用来模仿和复制不同病毒在人体内感染和致病的情况。虽然也可以在动物体内开展病毒挑战试验，但由于动物种系的不同，不同实验室往往会产生不同甚至相反的结果。因此，今年3月份美国FDA和欧洲EMA在有关新冠疫苗研发的会议指出，并不一定要求开展动物病毒挑战试验来证实疫苗的保护作用。

 

但另一方面，FDA和EMA却希望通过动物病毒挑战试验来观察接种疫苗是否导致严重的副作用，如抗体依赖增强效应（ADE）。很显然，尽管动物模型不完美，但是从安全角度出发，一旦发现有严重副作用，疫苗研发就必须要停止。也就是说，动物实验结果对于疫苗的“安全性”胜于其对于“有效性”的评判。因此，如果需要了解抗病毒疫苗或药物对于在人体的预防和治疗作用，还必须在人体内开展试验，尤其是最关键的“HVC试验”。

 

3 人体病毒挑战试验是否违反伦理

 

今年5月底，《柳叶刀》杂志发表了一篇澳大利亚科学家的文章专门讨论了有关新冠病HVC试验的伦理问题。作者在分析了这类试验可能对受试者带来风险以及对疫苗研发有所推动后指出，如果试验可以加速和改善疫苗研发过程，并在严格的传染控制环境下，采用完善的风险控制方案，我们可以将参试者风险降到最低点，HVC试验可以认为是合乎伦理的。

 

因此，该类试验虽然存在风险，并不等于违背伦理，但我们也不能因为不违背伦理就轻视风险。在考虑发起和批准这样的临床试验时，必须要“一事一议”，也就是要具体地、全面地平衡这类实验的“风险”和“获益”。

 

一个重要的考量是研发这类疫苗的迫切性和重要性。从这方面看，无论是从传播地区之广，感染人数之多，还是从时间的紧迫性来看，我们都需要一种快速的试验方法确定目前在研疫苗的安全性和有效性，尤其是因为新冠病毒发生类似D614G这样的变异后，按照前一段时间流行的病毒株研发的疫苗是否还具有保护性，这个问题只有通过这样极端试验才能加以证实。

 

开展HVC试验在中国特殊情况下，也许更有必要。通常疫苗的三期临床需要在一个流行季节或流行区域开展，这样才能观察到疫苗预防性作用。但是由于中国严格的管控措施，新冠病毒至今虽仍有零星爆发，全面流行已经不存在了。同时中国人严格遵循自我保护，如坚持戴口罩等，也会让评估疫苗保护作用受到影响。很多专家如钟南山、张文宏等都指出，即使病毒在今年下半年卷土重来，中国也不会再次发生如同今年年初的大流行了。这也同时表明，中国目前并非开展三期临床试验的最佳地区。如果我们希望在今年下半年大规模接种疫苗之前，获得一个更为明确的人体作用和副作用的信息，HCV也许是唯一的途径。

 

2011年，美国FDA在有关抗流感药物研发的指南中指出：HCV试验可以提供“感染-反应”以及安全方面的有用的信息，并提供一个在非流行季节时可控条件下证明药效的机会，开展这样的试验也完全符合WHO的指南。根据新冠全球流行的严重情况，WHO已经指出HVC试验有可能加速疫苗的研发，并对开展这类试验提出了具体指南，如WHO指出这类试验必须在年轻人中进行，因为根据已有的数据，年轻人感染新冠病毒后的症状较轻。

 

需要注意的是，从到目前为止发表的各种疫苗的临床数据来看，几乎每一种疫苗都声称100％的参试者生成抗体。而其中大部分中和抗体滴度都达到和超过临床痊愈者的水平。在这种情况下开展HVC试验不但有助于确定疫苗的保护作用，选择最好的疫苗，参试者的安全性也可以得到最大限度的保障。

 

很显然，开展这类试验的风险在于参试者，而获益的则是全人类。也就是有一部分人必须愿意为了整个人类的福祉而甘冒试验的风险。我们现在还不知道美国NIH和FDA是否会批准HVC试验，但是到目前为止已经有来自52个国家32000多名志愿者报名参加“1DaySooner”发起的这次临床。这些志愿者都为年轻健康者，他们也完全了解参加这类临床可能的风险，但是考虑到这类试验对于推动疫苗研发的重大意义，他们觉得这种奉献是值得的。

 

这样的年轻人是世界和人类的希望。

 

注：作者王建新为药学专家，专注于肿瘤免疫治疗。本文首发在“医药经济报”上，作者授权转发。