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从今年7月开始，“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭，每月6日通过《知识分子》发布生命科学·巡山报告，聚焦于每个月全球生命科学领域发生的重大事件，分析其来龙去脉，以及对我们可能的影响。在本期生命科学·巡山报告中，王立铭讨论了新冠病毒真实的病死率到底是多少，以及关于灵魂出窍的新解释。撰文 | 王立铭
大家好，我是王立铭。今天是10月6日，生命科学·巡山报告又和大家见面了。首先，祝你有一个愉快安全的国庆长假。回老家探望父母，带孩子国内旅行，我的很多朋友都是把这个长假当成春节来过的。确实，今年春节的时候，新冠疫情把大家都老老实实地摁在了家里。现在国内已经很久没有本土传播的病例了，重新放个风在情理之中。转眼入秋，传统的呼吸道传染病高发季节又要来了。你在新冠疫情中学会的防身技能—— 佩戴口罩、科学洗手、随时用点酒精消毒液、避免人群聚集，最好还是别忘了。这些技能对所有呼吸道传染病都是管用的。国内传统上，对流感的重视程度远远不够，疫苗接种率常年不到2%。但根据2019年复旦大学和中国疾控中心的一项研究，中国每年有超过8.8万人死于流感相关的呼吸道疾病 [1] 。这个数字远远超过国内新冠肺炎的死亡人数。假设我们把流感疫苗的接种率提高到50%-60%，也就是美国的水平，每年能拯救的人命可都是数以万计的。这次的《巡山报告》我们还是会讲讲新冠的话题。相信你已经看到了，美国当地时间10月1日，美国总统特朗普和第一夫人新冠病毒检测阳性，已经开始隔离并接受治疗。正好在过去的这个月，一项重量级的研究给了我们一个机会，来系统梳理一下新冠病毒的危害到底有多大。
病死率，也就是患病人群会有多大比例死亡，是衡量一种疾病严重程度的一个非常重要的指标。但是，这个指标本身挺有误导性的。比如，截至2020年9月底，全球报道的新冠肺炎病例有3430万，死亡人数102万，两个数字一除，得到的病死率是差不多3%。咱们国内的数据，病例85000多人，死亡4634人，病死率是5%多一点。这两个数字当然非常高。做一个横向比较的话，季节性流感的病死率一般是0.1-0.2%的水平；载入史册的1918年大流感，病死率大约是2.5%，也不如新冠。但是，这种计算方法存在很大问题。原因也简单，在世界各国空前的重视之下，作为分子的新冠肺炎死亡人数，应该说统计得非常精确了。但是作为分母的患病总人数，几乎一定是存在巨大偏差的。因为新冠肺炎整体上并不算是一种非常严重的疾病，大多数患者症状都比较轻微，还有相当比例的人根本没有出现症状。这些轻症患者和无症状感染者大概率不会去医院看病，当然也就不会接受核酸检测，因此就不会被纳入正式的病例统计当中。也就是说，新冠肺炎病例的统计数字肯定被低估了。如果把这部分被低估的数字加上，新冠肺炎的病死率应该比上面说的3%-5%低。而真正的问题在于，到底会低多少呢？这个信息会非常深刻的影响我们对新冠病毒的认知，以及对新冠肺炎的防控措施。2020年9月1日，发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇论文，为回答这个问题提供了非常重要的信息 [2]。这项研究是在冰岛完成的。冰岛是北欧的一个岛国，人口只有36万多，截至2020年6月中，官方报道的新冠肺炎病例大约2000人，接近总人口的0.5%。换句话说，冰岛这个国家为我们提供了一个相对封闭的、官方新冠发病率接近世界平均水平的、小规模研究样本。更重要的是，冰岛这个国家虽小，却一直是人类基因研究的重镇，有足够的技术能力对国内人口进行大规模的调查研究。截至2020年6月中，这个国家15%的人都接受过核酸检测。这个比例很高，相当于咱们中国给2亿人测过核酸。因此，如果能搞清楚在冰岛这个小规模样本里到底多少人被新冠病毒感染，就能更加精准地估计新冠病毒的病死率。你可能会想到全民普测核酸。但是，核酸检测固然是新冠肺炎临床诊断的金标准，但并不是一个很理想的监测人群感染率的方案。因为只有正在患病的人，体内才能测出新冠病毒的核酸；如果一个人已经被治好，或者什么都没做自己就好了，那核酸检测是测不出来的。更合理的方案是，检测血液中的新冠病毒抗体。一个人被新冠病毒感染后，人体免疫系统会被动员起来，产生能够识别并结合新冠病毒的抗体分子，对入侵病毒展开防御。即便在新冠病毒消失以后，新冠抗体也仍然会在血液里存在相当一段时间。因此，相比核酸检测，抗体检测能够更好地反映出一个人在过去这段时间里有没有被新冠病毒感染过。当然，这里还有一个技术问题要解决：想要用抗体检测的方法确定新冠感染人数，要保证这种方法有足够的灵敏度，也就是确定被感染的人血液里真能测到抗体；同时，也要有足够的特异性，也就是确定没有被感染的人就不会检测出抗体。为了证明这两点，研究者们用了6种不同的抗体检测试剂做验证，证明了抗体检测的灵敏度和特异性都不错。有了这个信息，研究者们就开始了大规模的抗体检测。他们不光彻底检查了冰岛的新冠确诊患者，也检查了这些患者的密切接触者，还随机挑选了几万名既没有确诊、也没有密切接触史的普通人，一共差不多3万人，也就是冰岛人口的10%，做了抗体检测。研究的结果是，密切接触者当中有2.3%抗体阳性，普通人当中有0.3%抗体阳性，综合来看，冰岛应该大概有0.9%的人在过去几个月里感染过新冠病毒。这个数字意味着什么呢？刚才我们说过，冰岛正式报道的新冠肺炎发病率不到0.5%。也就是说，至少在冰岛这个样本里，新冠肺炎的患者总数可能是正式报道人数的2倍左右。而如果用这个数字作分母，研究者们计算出，在冰岛，新冠肺炎的病死率是0.3%。你肯定注意到了，比我们刚才说的3%-5%要低一个数量级。当然，这只是冰岛一个小规模样本的统计结果，是不是能够推广到世界其他地区呢？比如，2020年8月，《柳叶刀》杂志的一项研究为西班牙国内6万多人检测了新冠抗体，发现抗体阳性率在5%左右 [3] 。而西班牙正式报道的新冠患者人数是70多万，占全国总人口的1.5%左右。换句话说，西班牙可能有超过2/3的新冠病毒感染者没有被发现和报道。美国一项研究的发现就更惊人了。2020年7月，发表在《美国医学会杂志-内科学》的一篇论文，研究了美国十个不同地区的抗体阳性率。论文声称，在疫情初期，美国的新冠肺炎发病率至少比正式报道的数字高了10倍 [4] 。综合这些分析来看，一个合理的猜测是，新冠肺炎的病死率大概在0.3%-0.6%这个范围里。世界各国的小规模研究也基本证明了这一点[5] 。在下面的讨论里，为了简单起见，我们不妨用0.5%来代表新冠肺炎的真实病死率。值得注意的是，你也许会从媒体报道里获得过一个模模糊糊的印象：新冠肺炎的患者人数持续增多，但死亡人数的增加没那么快了，似乎它的严重程度在持续下降。但很遗憾，这个印象大概是错误的。更合理的解释是，从2020年初至今，世界各国对新冠病毒的检测能力都在上升，更大比例的患者因此被发现并正式确认。如果我们看新冠死亡人数和真实感染人数，而不是和正式报道的感染人数的比例的话，从2020年初至今，新冠肺炎的病死率还是相当稳定的。说到这儿，我假设你已经接受了新冠肺炎这个真实病死率的数字——0.5%，那这个数字该如何理解？它到底算高还是算低？单纯看数字的话，一种疾病的病死率越低，自然是越好，它意味着绝大多数患者都不会有生命危险。0.5%的病死率，比之前推测的3%-5%的病死率让人放心不少。但是，对新冠肺炎这种传播能力很强的疾病来说，症状普遍轻微，甚至存在大比例的无症状感染者，又对疾病防控构成了巨大挑战。说得极端一点，真被感染了，大概率没事儿，这对患者本身是个好消息，但是对疾病防控却是个坏消息，因为会有很多人在不知不觉中被感染。类比一下，埃博拉病毒感染的病死率是非常惊人的，有时可能高达90%，但如此剧烈的毒力也会限制病毒的传播。至今，埃博拉病毒只在非洲西部的特定地区流行过。2014-2016年的那次流行，总死亡人数在1万人上下。作为反例，2009年H1N1猪流感的病死率非常低，只有0.02%，甚至比季节性流感还要低一个数量级，但却因此得到了非常广泛的传播，全球20%的人被感染，接近30万人死亡。新冠肺炎的病死率应该大大低于SARS，可能和季节性流感相差不大；但传播力却远高于SARS病毒和季节性流感，这种特性大概率会让人类消灭新冠成为一个不可能完成的任务，人类必须接受和新冠长期共存的新趋势。半年多过去，我们回头看，这个推测还是基本准确的。首先，新冠肺炎的病死率并不算高，特别是在70岁以下的人群中病死率很低 [6] 。因此对于我们普通人来说，做好日常防护的同时，不需要恐慌忙乱，让生活继续就好。与此同时，新冠肺炎的长期流行，可能是我们必须接受的新趋势。这当然会对我们的生活，甚至是人生规划，产生深刻和长远的影响。比如，国际交流可能长时间无法恢复，出国留学、工作将会长期困难，世界各国的经济将会长期面临不确定性的挑战，去全球化趋势可能变本加厉……当然，聊到这儿你大概会马上想到疫苗。是不是等疫苗出来一切就能解决，我们就能重新回到当年的好日子呢？关于这一点，我在前面的《巡山报告》里也做过分析，我其实没那么乐观。世界各国的疫苗研发，确实在以史无前例的速度推进。但是在大规模三期临床试验完成之前，我们实在没法判断什么时候能用上疫苗、疫苗能提供多大程度的保护、副作用多大，以及疫苗的产能是不是足够。在刚刚过去的这段时间，就有两个消息给我们敲了敲警钟。一个消息是，英国阿斯利康公司和牛津大学合作研发的新冠腺病毒疫苗，在三期临床试验中出现了一例严重副作用，不得不在9月6日暂停临床测试。尽管在一周后临床试验恢复，但是这个挫折还是非常令人担忧。要知道，新冠疫苗将来可能会给全世界数以十亿计的人使用，即便严重副作用的概率只有万分之一，也意味着几万条人命可能会有危险，这个风险谁也承担不起 [7] 。另一个消息则是，全世界首款被正式批准上市的新冠疫苗——来自俄罗斯的 Sputnik V，9月4日刚刚在《柳叶刀》杂志发表早期临床试验的结果，就被同行们发现可能存在问题 [8] 。数十位研究者联名提交了一封公开信，质疑本应该来自不同试验的大量数据点看起来却一模一样，让人难以理解。这本身当然不能证明俄罗斯的新冠疫苗就是一场骗局，但确实提示了一种让人担忧的可能。让人高兴的是，咱们国内研发的几款新冠疫苗，虽然也通过不同渠道发放了不少疫苗供特定高危人群紧急使用，但是大规模三期临床还在按部就班进行中。欲速则不达，越是大疫当前，这种尊重科学的态度越是重要和珍贵。除了新冠的研究，上个月还有一项研究值得我们好好讨论一下。“灵魂出窍” 这个词，我们日常也会用，一般就是用来描述很爽、很嗨、很过瘾的情绪而已。但有意思的是，实际上有人真的能体验到这种感觉。比如说，有一类叫作“解离型精神障碍”的疾病，患者就会出现类似灵魂出窍、灵魂和身体分离的感觉。还有一类毒品，包括臭名昭著的“K粉”氯胺酮、“天使之尘”苯环立定，服用下去也有类似的效果。据说，它们会让人感觉自己的灵魂慢慢飞升、离开身体，甚至能回过头静静观察自己的四肢如何摆放、自己的脑子出现了什么想法。有时候，还会产生各种真实场景里没有的幻觉，比如看到小人跳舞、空间扭曲，听到五颜六色的声音等。至少根据当事人的描述，这种灵肉分离、灵魂出窍的感觉是实实在在的。因此，这类毒品也被称为 “解离型毒品”。每年，新闻上都有人吃了云南山里的蘑菇，出现各种奇奇怪怪的幻觉。在不少传统宗教里，巫师们会用各种植物和蘑菇做成药物，诱导信徒体验灵魂出窍的感觉。可以想象，一般人哪里扛得住这种经历，很容易就臣服在某种宗教教义的解释之下了。当然，在现代科学的框架下，人的智慧不管再神奇，也无非是大脑中几百亿个神经细胞活动的结果而已，我们当然不相信人的脑袋里真的住着一个能够独立存在的灵魂，更不相信这东西在特殊条件下能够离开身体到处漂浮，还长了眼睛能回头观察自己的身体。但是不相信归不相信，这种体验的生物学解释又是什么呢？你可能觉得这个问题有点太科幻，科幻到不属于我们这个时代。2020年9月16日，美国斯坦福大学的科学家们在《自然》杂志发表了一篇论文，居然真的为灵魂出窍找到了一个看起来很靠谱的解释 [9] 。这项研究的逻辑其实挺容易理解的。既然“K粉”这种毒品能够引起灵魂出窍的体验，科学家们为了科研需要，就给小鼠注射 “K粉”，然后通过显微镜观察小鼠大脑不同区域的神经电活动有没有什么变化。结果他们发现，在整个大脑皮层区域，只有一个叫作 “压后皮层” 的区域，在注射“K粉” 以后很快出现了频率很低、只有1-3赫兹的规律脑电波活动，有点像一个小灯泡以每秒钟亮1-3次的频率闪烁。等过了45分钟，也就是“K粉”渐渐失效的时候，这种规律闪烁就停止了。这个压后皮层的区域大概在小鼠大脑中间偏后的位置，可能和学习记忆这些功能有关，本来根本没有人觉得，它会和灵魂出窍这种玄乎的东西有关。因此，看到这个现象，科学家们自然需要进一步确认。结果他们发现，除了 “K粉” 之外，别的解离型毒品对压后皮层的活动也有类似的调节作用，而别的药品，麻醉剂也好，致幻剂也好，抗焦虑药物也好，都没用。难道说灵魂出窍的体验，就是这个压后皮层区域的这种规律性活动导致的？为了回答这个问题，科学家们利用微型电极对数以百计的大脑神经细胞进行了更精细的活动记录，结果发现了一个更有意思的变化——在注射 “K粉” 之后，压后皮层的神经细胞的活动和大脑其他区域的神经细胞，出现了明显的脱节。具体来说，在正常状态下，因为大脑神经细胞之间存在大量直接或者间接的联系，它们的活动总是或多或少会步调一致，一起开启，一起关闭，因此就产生了我们熟悉的脑电波。但是 “K粉” 一针下去，别的神经细胞还好，压后皮层的神经细胞却自作主张了，内部仍会步调一致，产生1-3赫兹的规律活动，但是这种活动已经和大脑其他区域脱节了。当然必须强调一句，这里所有注射”K粉”的操作，都是为了科研中实验的需要。这就很有意思了。我们刚刚描述了灵魂出窍的体验，听起来就是一种灵魂离开身体，还能回头观察自己的身体和思想的过程对吧？这个状态和压后皮层的神经细胞活动脱节，似乎有那么点像？小鼠不会说话，当然无法描述自己的精神体验。但是，科学家们用了一个很有意思的办法，来测试这种灵魂出窍的感觉在小鼠体内到底存在不存在。正常情况下，如果让小老鼠的前爪触碰一块很热的金属板，小老鼠挨了烫，会快速收回前爪，同时忍不住去舔舔爪子。你要是养过小狗、小猫、小孩子，可能会知道我在说什么。这两种反应听起来好像差不多，但性质有点不同——缩爪子，是遇到危险的本能逃避反应；而舔爪子，则带了那么点儿受伤以后自我安慰的感情色彩。科学家们发现，注射 “K粉” 以后，小老鼠遇热缩爪子的反应没变，但是却不怎么舔爪子了。对此，研究者的解释是，小老鼠可能进入了灵魂出窍的状态，身体基本的防御反应还在，但是飞升的灵魂却感觉不到痛苦悲伤了，只是冷静地做个旁观者，因此就不再疗伤了。当然，这个解释肯定是有点牵强的。毕竟老鼠不乐意舔爪子可以有各种各样的解释，说不定人家就是不喜欢这个动作了呢，扯不到灵魂出窍上。比较幸运的是，这群科学家恰好找到了一个正在接受治疗的癫痫患者，他时不时就会出现灵魂出窍的体验。在这位患者大脑里，科学家们居然发现了一模一样的现象。在患者说自己正体验灵肉分离、白日飞升、大脑里分出了几个小人彼此聊天的时候，他大脑里的压后皮层区域也出现了非常类似的现象——频率在3赫兹左右的规律神经活动。尽管只有一个人类患者的数据，但还是让科学家们更坚信自己找到了灵魂出窍的生物学解释。但是请注意，截至现在，所有的数据都仅仅还是相关性数据—— 老鼠或者人，在出现灵魂出窍的体验的时候，大脑压后皮层的神经细胞会出现规律活动，并且和其他大脑区域的活动脱节。这本身并不能说明两者有因果关系。想要证明因果关系，我们就得人工操纵压后皮层的神经电活动，模拟出那种1-3赫兹的规律活动，然后看看老鼠或者人是不是真的灵魂出窍了。神经科学的技术进步，使这件事已经不是问题了。在这篇论文里，科学家们先是用了一种叫作 “光遗传学” 的办法，在小鼠脑袋里利用蓝光和黄光交替闪烁，刺激小鼠的压后皮层神经细胞，人为创造出2赫兹的规律性神经活动，果然就发现，小老鼠遇热也不太愿意舔爪子了。然后他们又用微电极，在那位人类患者脑袋里激发了类似的电活动，那位患者确实立马体会到了灵魂离体的感觉。这样一来，数据就形成了闭环。灵魂离体的时候，大脑一个特殊区域的神经细胞出现了一种特殊的电活动；而如果人为诱发这种电活动，也能够人为诱导出灵魂出窍的体验。不知道听到这儿你有什么想法，我反正读论文的时候是很兴奋的。灵魂出窍可能是人脑出现的最神奇的一种体验，原本我很难想象，居然能在有生之年看到对它的生物学解释。而且就在刚刚过去的这个月，我竟然有机会看到这样一个很简单但是合乎逻辑的科学解释。做科学研究的快乐可能正在于此吧，在走向未知世界的道路上，天知道你每天都会碰到什么。当然，和所有重要的发现一样，这项研究在解决了一些问题的同时，提出了更多的新问题。为啥压后皮层这么特别？这个区域为何会出现这种1-3赫兹的规律性活动？这种活动意味着啥？和人类的自我意识有什么关系？为什么当这个压后皮层和其他大脑区域活动脱节，人就会有灵魂出窍的体验？是不是说压后皮层本来就扮演了一个大脑其他区域观察者和指挥者的角色，负责监督其他大脑区域的活动？还有，为啥 “K粉” 这样的毒品会专门干扰这个地方的活动？人类的多重人格障碍和这个区域有没有关系……我甚至觉得，这些问题的背后，其实隐藏着人类智慧的关键秘密，特别是我们人类如何产生自我意识，如何建立起独一无二的身份认知，如何形成复杂的社会并展开合作和交流。这些，我们期待后续的研究进展。
参考资料
[1] https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(19)30163-X/fulltext[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026116?query=featured_coronavirus[3] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31483-5/fulltext[4] https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2768834[5] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.03.20089854v4[6] https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/planning-scenarios.html#five-scenarios[7] https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/covid-19-vaccine-azd1222-clinical-trials-resumed-in-the-uk.html[8] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31866-3/fulltext[9] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2731-9
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