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编者按

 

据第一财经报道，截至2021年6月3日，广州最新一波新冠疫情，已经累计报告70例阳性病例，若加上佛山累计报告的6例以及茂名报告的1例，本轮广州荔湾疫情感染链已经增至77人。广东疾控首席科学家柯昌文介绍，广州发生的这起疫情是由最早在印度发现的变异病毒输入引起，这种变异株的传染性和传播能力比新冠疫情发生之初的病毒有所增强。

 

而在此之前，深圳盐田港的4名新冠病毒无症状感染者疫情与英国出现的变异病毒有关。

 

新冠病毒变异，对已有疫苗的保护效力影响几何？这篇文章，从研究数据出发，对国产疫苗针对新冠病毒突变株的效果进行了分析。

 

撰文｜商 周

 

责编｜陈晓雪

 

5月23日，深圳市政府新闻办召开新闻发布会，介绍了深圳盐田港的4名新冠病毒无症状感染者的情况 [1]。经过详细的流行病学调查和病毒序列的分析，深圳判定此次疫情为一起境外输入关联的新冠肺炎疫情，而且病毒属在英国出现的B.1.1.7 突变株。

 

5月18日，长安街知事微信公号发布消息，五名赴越南考察的中国专家回国后相继检出被新冠病毒感染，新冠病毒基因组测序和比对分析显示，5名感染者的病毒进化分支为B.1.617.2，属于印度出现的突变株 [2]。

 

幸运的是，相关部门立即启动应急预案，对患者进行了有效的隔离，并对相关人员进行了大规模的核酸检测，以最快速度控制住疫情、将影响降低到最小。

 

但从相关新闻的读者留言里可以看到，老百姓非常关心的一个问题是，以上被感染人员此前接种新冠疫苗了吗？如果接种了，他们接种的又是哪款疫苗？

 

中国新冠疫苗接种已经超过了6亿剂次，而且港口工作人员和出国人员是重点接种人群，这些人员可能已经接种过新冠疫苗。加上导致这两次感染的都是新冠病毒的突变株，一个很重要的问题是，国产疫苗能在多大程度上防止突变株的感染？

 

我们还是用科学数据来说话。

 

来自实验室的结果

 

无论是自然感染还是疫苗接种，都能让人身体里产生针对新冠病毒的免疫反应。一旦这种免疫反应建立，当病毒再度侵入人体的时候，我们的免疫系统就可以快速高效地将病毒消灭，它最重要的武器之一就是中和抗体，即能结合新冠病毒并防止它们进入宿主细胞的抗体。

 

因此，在实验室里检测针对新冠病毒的中和抗体的产生情况，可以作为评估疫苗有效性的一个重要指标。而检测这些抗体对新冠病毒突变株的中和效力的变化，就可以帮助我们评估一款疫苗防止新冠病毒突变株感染的能力。

 

今年2月，首次关于国产疫苗对新冠病毒突变株中和实验研究的结果被提交到预印本平台上 [3]，随后于4月13日在The Lancet Microbe 上以通信的形式发表 [4]。这项研究调查了国产的智飞疫苗和国药疫苗对南非突变株的中和效力，主导这项研究的是来自中科院微生物所的高福院士和国药集团中国生物董事长杨晓明。

 

说到这里，简要介绍一下南非突变株，这是到目前为止发现的免疫逃逸能力最强的新冠病毒变体。体外中和实验表明，南非突变株让辉瑞和Moderna的两款新冠疫苗接种产生的中和抗体的滴度下降90%甚至更多，一部分接种者血清中的中和抗体甚至完全丧失（即检测不到）（见下图，[5]）。

辉瑞疫苗（BNT62b2）和Moderna疫苗（mRNA-1273）接种所诱导的抗体对各新冠突变株的中和实验结果，最左边是野生型新冠病毒，然后依次是英国突变株（UK）、丹麦突变株（DK）、美国突变株（US）、巴西突变株（BR/JP）、南非突变株（SA）| 图源 [5]

 

在南非的一项小型临床试验研究也表明，原本对野生型新冠病毒的保护效力在60%以上的阿斯利康疫苗，对南非突变株所导致的有症状感染的保护效力只有10.4%，这也直接导致阿斯利康疫苗在南非被直接叫停 [6]。

 

因此，研究国产疫苗对南非突变株的影响无疑是有意义的。

 

中科院微生物所和国药集团主导的这项研究，使用了接种智飞疫苗和国药疫苗人的血清各12份，检测了这些血清对野生型新冠病毒和南非突变株的中和抗体滴度。

智飞疫苗（A）和国药疫苗（B）接种产生的抗体对野生型新冠病毒（WT）、D614G突变株、南非突变株（501Y.V2）的中和抗体滴度检测情况 | 图源 [3]

 

如上图所示，智飞疫苗接种者的血清，对野生型新冠病毒的中和滴度的平均值是106.1，而对南非突变株的中和滴度是66.6。国药疫苗的效果也差不多，接种者血清对野生型新冠病毒的中和滴度的平均值是110.9，而对南非突变株的中和滴度是70.9。

 

换句话说，南非突变株只让智飞疫苗和国药疫苗接种者血清抗体的中和效力下降了35%左右，而且所有24个接种者血清的中和效力都只是部分下降，没有完全丧失。和上面提到的南非突变株对两款mRNA疫苗影响（中和滴度下降90%以上，部分血清中和抗体完全丧失）相比，这无疑是极好的结果。

 

就像作者在论文里写的那样，这一结果说明 “南非突变株没有逃脱由智飞疫苗和国药疫苗接种所带来的免疫力”，无疑是个好消息。

 

另外，我们也需要注意到以下两点。

 

一方面，这项研究里样本量偏少，每种疫苗接种者的数量只有12个。另一方面，开展这项研究的中科院微生物所和国药集团，分别是主导智飞疫苗和国药疫苗研发的单位。

 

如果这一发现能被第三方实验室采用更多的样本去验证，就更有说服力了。

 

今年4月6日，《新英格兰医学杂志》发表了来自中国军事医学科学院微生物流行病研究所等单位的一篇论文，这项研究就检测了两款国产疫苗，即国药疫苗（BBIBP-CorV）和科兴疫苗（CoronaVac）对D614G突变株、英国突变株（B.1.1.7）和南非突变株（B.1.351）的中和抗体实验结果 [7]。

 

在这项实验里，研究人员收集了接种了国药疫苗和科兴疫苗的人的血清样本各25份（血清收集时间为接种第二剂疫苗后的2到3周）。作为参照，研究人员还收集了34份新冠病毒感染者（血清收集时间为感染5个月后）的血清。

 

作者先评估了以上三组血清对野生型新冠病毒的中和抗体情况，如下图显示，接种科兴疫苗所产生的中和抗体水平和新冠病毒感染者体内产生的中和抗体水平类似，而接种国药疫苗所产生的中和抗体则要低一些。

新冠康复者（Convalescent），国药疫苗（BBIBP-CorV）和科兴疫苗（CoronaVac）接种者血清里针对新冠病毒的中和抗体情况 | 图源[7]

 

这么看的话，接种这两款疫苗所诱导产生的中和抗体的水平并不比自然感染所产生的要高。而且，如果考虑到新冠康复者的血清的采集时间是感染后5个月之后这一点，疫苗接种后的中和抗体水平就显得相对更低。

 

值得一提的是，在以上三组人群里，11.5%的新冠康复者（4/34）、24%的国药疫苗接种者（6/25）、16%的科兴疫苗接种者（4/25），他们的血清针对野生型新冠病毒的中和抗体无法被检测到。

 

接着，作者进一步评估了两款国产疫苗接种者的血清对D614G突变株、英国突变株（B.1.1.7）和南非突变株（B.1.351）的中和抗体情况。

国药疫苗接种者血清里中和抗体对D614G突变株、英国突变株（B.1.1.7）以及南非突变株（B.1.351）的中和效率变化情况 | 图源[7]

 

先说国药疫苗（上图）。接种者的血清对D614G突变株的中和能力显著增强，为对野生型病毒的1.7倍；对英国突变株的中和能力也有一些增强，为对野生型病毒的1.4倍，但不显著。但是，它对南非突变株的中和能力明显下降，为对野生型病毒的0.4倍， 25人中的大部分人的血清完全丧失了对南非突变株的中和能力（上图右边）。

科兴疫苗接种者血清里中和抗体对D614G突变株、英国突变株（B.1.1.7）以及南非突变株（B.1.351）的中和效率变化情况 | 图源[7]

 

再说科兴疫苗（上图）。它和国药疫苗不同，接种者的血清对D614G突变株的中和能力没有上升，为对野生型病毒的0.8倍；对英国突变株的中和能力更是有明显的下降，为对野生型的0.5倍， 而且部分接种者的血清完全丧失了对英国突变株的中和能力；对南非突变株的中和能力则是下降的更明显，为对野生型的0.3倍， 而且绝大多数接种者的血清完全丧失了对南非突变株的中和能力。

 

从这一研究的发现，我们可以得出两个初步的结论：

 

1

 

国药和科兴两款疫苗所诱导的针对新冠病毒的中和抗体水平偏低，和新冠病毒感染的康复者差不多。

 

2

 

国药疫苗所诱导的中和抗体对南非突变株的中和效力上有非常显著的下降。科兴疫苗疫苗所诱导的中和抗体对英国突变株和南非突变株的中和效率上都有显著的下降。

 

读到这里大家能看的出来，这项研究的结果和之前国药集团与中科院微生物所主导的研究发现相差较大。

 

值得注意的是，国药集团的疫苗三期临床试验的结果于5月26日在JAMA 杂志上发表 [10]。在这篇论文里，作者在讨论疫苗对突变株的保护作用的时候，只提到了中国军事医学科学院微生物流行病研究所发表在《新英格兰医学杂志》上的那项研究，同意南非突变株有较强的免疫逃逸能力，却没有提国药集团自己之前发表在The Lancet Microbe 的那项研究。

 

考虑到《新英格兰医学杂志》发表的第三方研究标本量更大，南非突变株有很强的免疫逃逸能力的结果也和国际上的大多数研究一致 [5,8,9]，至少可以认为，国药疫苗和科兴疫苗对南非突变株的保护效力不容乐观。

 

当然，一种疫苗在真实世界里是否能防止新冠病毒的的感染，不仅取决于中和抗体水平，更是一个综合多种因素的结果。检测一款新冠疫苗在多大程度上能防止新冠病毒突变株的感染，更为直接的证据应该来自疫苗接种的数据。

 

来自疫苗接种的数据

 

疫苗在真实世界里的有效性，是新冠肺炎研究的热点。其中的重中之重，就是疫苗对预防新冠病毒突变株感染的能力。

 

因为疫苗接种大都在去年年底才大规模开始，这一领域的研究还不多。

 

我们先看看现实世界里国外疫苗在预防新冠病毒突变株感染的效果。

 

先说英国出现的B.1.1.7 突变株。辉瑞/BioNTech疫苗和阿斯利康疫苗都显示了和对野生型新冠病毒类似的保护效率 [11]，这一结果和实验室中和抗体测试的结果基本一致（因为接种者血清对B.1.1.7 突变株的中和抗体滴度和对野生型新冠病毒的中和抗体滴度差不多 [5,7]）。

 

再说南非出现的B.1.351突变株。阿斯利康疫苗对南非突变株所导致的有症状感染的保护效力只有10.4% [6]，而它对野生型新冠病毒感染的保护效力则在60%以上；Novavax开发的蛋白疫苗在南非进行的三期临床试验（当时主要流行的是南非突变株）的保护效力是50%，而该疫苗针对英国B.1.1.7 突变株的保护效力是86% [12]；强生公司开发的腺病毒疫苗在南非进行的三期临床试验（当时主要流行的是南非突变株）的保护效力是52%，而该疫苗在美国进行的三期临床试验的保护效力是74.4%。另外，最近在卡塔尔真实世界的研究也表明，辉瑞/BioNtech的疫苗对南非突变的保护效力也只有72.1%，幸运的是其对重症的保护效力依然在90%以上[13]。

 

所以，现有的疫苗接种研究的结果表明，已经检测的几种疫苗对南非突变株的保护效率都有明显大幅度的下降，这一点和实验室里中和抗体检测的结果一致 [5,7-9]。

 

最后说印度出现的B.1.617突变株。实验室的中和抗体实验结果表明，B.1.617突变株可以让印度灭活疫苗CONVAXIN接种者血清中的中和抗体下降50%左右 [14]，这一变化介于英国突变株B.1.1.7和南非突变株B.1.351之间。这一发现也在另一项研究里得到了确认 [15]。

 

至于疫苗接种的效果，最近来自英国的研究发现：辉瑞/BioNtech疫苗对印度B.1.617.2突变株感染的保护效力是87.9%，而它对英国突变株B.1.1.7感染的保护效力是93.4%；阿斯利康疫苗对疫苗对印度B.1.617.2突变株感染的保护效力是59.8%， 而它对英国突变株B.1.1.7感染的保护效力是66.1% [16]。也就是说，印度突变株的免疫逃逸能力强于英国突变株，但弱于南非突变株。

 

以上就是在现实世界中欧美几款疫苗对新冠突变株的保护效力情况。

 

那么中国的疫苗呢？

 

虽然中国已经有六款疫苗获批使用，但到目前为止只有国药疫苗和科兴疫苗的有效性的数据以研究论文的方式发表了出来。

 

今年4月，巴西的研究团队以预印本的形式发表了科兴疫苗在巴西大规模三期临床试验的结果，科兴疫苗对新冠病毒有症状感染的保护效力为50.4% [17]。5月，国药疫苗的三期临床试验结果在JAMA 上发表，两款灭活疫苗对有症状感染的保护效力分别是72.8%和78.1% [10]。

 

需要说明的是，国药疫苗和科兴疫苗在做三期临床试验的时候，目前流行的带有免疫逃逸能力的突变株还没有出现或成为当地的主流。所以，它们对新冠突变株的保护效力还需要进一步研究。

 

为了检测科兴疫苗对巴西突变株P.1的保护效力，最近一项来自巴西的研究在玛瑙斯市医护人员里调查了科兴疫苗接种的有效性。这项研究进行的时候，P.1突变株在当地占有75%左右的比例，所以该研究能够大致说明科兴疫苗对巴西突变株感染的保护情况 [18]。

 

结果显示，接种第一剂科兴疫苗14天后，对新冠病毒有症状感染的保护效力时49.6%，对所有感染（有症状和无症状）的保护效力是35.1% [18]。

 

考虑到巴西突变株有着较强的免疫逃逸能力（仅次于南非突变株），第一剂接种14天后对有症状感染的保护效力就达到快50%， 这一尚未经过同行评议的结果看上去很不错。

 

不过，该研究至少存在几个明显的不足。

 

第一，巴西玛瑙斯去年是新冠病毒感染的重灾区，血清学调查表明至少有三分之二的人之前曾经感染过新冠病毒。但这项研究并没有考虑这一点，并没有把之前感染过和没有感染过新冠病毒的人分开来进行统计分析。

 

第二，正因为大部分人之前已经感染过新冠病毒，当第一剂科兴疫苗接种后就能够诱导产生较强的针对新冠病毒的免疫反应，这也可能帮助提高了保护效力。

 

第三，没有把P.1突变株和非P.1突变株分开统计，所以很难精确估算对突变株感染的保护效力。

 

第四，因为科兴疫苗是接种两次，两剂接种后的保护效力才是更为关键的数据，这项研究还没有给出接种两次的结果。

 

基于以上，我们可以做个小结，科兴疫苗对巴西突变有一定的保护率，但具体保护力的高低需要进一步的研究。

 

再回到文中开头提到的两个聚集性感染的案例上来。导致深圳盐田港口感染事件的是英国突变株B.1.1.7，因为不知道具体有多少工作人员接触到了这个病毒，所以很难对四个工作人员被感染这一事件做出分析和评论。

 

但到越南的五个中国专家被感染这一事件值得关注，他们感染的是印度的突变株，有着一定的免疫逃逸能力。假设他们出国前都完成了疫苗的接种，那么五个人都出现感染并且出现症状就是一件令人担心的事情，因为它意味着这款疫苗对印度突变株的保护效率可能很低。

 

期待相关部门能够对此事给予足够的重视。

 

总结和展望

 

从实验室中和抗体测试和现实疫苗接种效果两个方面来看，我们可以对现有疫苗对不同新冠病毒突变株感染的保护效力做出以下两点总结：

 

1

 

实验室中和抗体的测试结果和疫苗接种有效性的结果大致保持一致，即在实验里让中和抗体下降越多的突变株，同样在疫苗接种里呈现出了越高的免疫逃逸能力。免疫逃逸能力最强的是南非突变株，最弱的是英国突变株，而巴西、美国、印度突变株则位于中间的位置。

 

2

 

对于原本保护效力较高的疫苗（比如辉瑞/BioNTech和Moderna 的mRNA疫苗）来说，他们受到突变株的影响会相对要小的多。而对于原本保护效力较低的疫苗来说，突变株所带来的影响则会很大。

 

到目前为止，中国批准使用的几款国产疫苗的保护效力介于50%到80%之间，与保护效力最高的两款mRNA疫苗还有一定距离，所以一个合理的推测是，这些疫苗面对免疫逃逸能力较强的突变株的时候，保护效力可能会有所下降，甚至在50%以下。在防止重症和死亡方面，虽然突变株也会导致保护效力的降低，但情况要好得多，因为最近的研究表明，保护重症所需要的中和抗体的滴度要远低于保护感染所需要的[19]。当然，这只是推测，需要进一步验证。

 

需要说明的是，关于南非突变株会大幅度降低新冠疫苗效力的推测，不仅适用于现有的中国疫苗，还包括国际上保护效力同样不高的几款新冠疫苗。

 

当然，上面说的只是目前投入使用的国产疫苗。更多的国产疫苗还在路上，期待即将到来的国产疫苗会更上一个台阶，对付不断变异的新冠病毒。

 

在新冠疫苗的研发上，中国在最初的一、二期临床试验阶段取得了世界领先的地位，虽然在接下来的三期临床试验和真实世界的接种上没有几个欧美国家表现那么突出，但还在继续努力，而且众志成城。

 

这条和新冠病毒做斗争的跑道，可能比我们想象的要长，我们要做好跑马拉松的准备。而且，在这场马拉松中，参赛者的目标不是金牌，而是只要跑过新冠病毒，就是胜利。

 

致谢：感谢周叶斌博士对文本的意见和建议。

 

参考资料：

 

1. http://wjw.sz.gov.cn/yqxx/content/post_8793825.html

 

2. https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_12728958

 

3. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.01.429069v1.full.pdf

 

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8043583/pdf/main.pdf

 

5. Garcia-Beltran et al., 2021, Cell 184, 2372–2383

 

6. Madhi, S. A. et al. Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102214 (2021).

 

7. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMc2103022?articleTools=true

 

8. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03398-2

 

9. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867421003676

 

10. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2780562

 

11. arder T, Koch J, Vygen-Bonnet S, Scholz S, Pilic A, Reda S, Wichmann O: How well does COVID-19-Vaccination protects against SARS-CoV-2 infection and SARS-CoV-2-.transmission? - Systematic review and Evidence Synthesis Epid Bull 2021;19:13 -23 | DOI 10.25646/8442.

 

12. Shinde, V. et al. Preliminary efficacy of the NVX-CoV2373 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant. Preprint at medRxiv

 

13. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2104974

 

14. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.23.441101v1.full.pdf

 

15. https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/05/27/2021.05.26.445838.full.pdf

 

16. https://khub.net/documents/135939561/430986542/Effectiveness+of+COVID-19+vaccines+against+the+B.1.617.2+variant.pdf/204c11a4-e02e-11f2-db19-b3664107ac42

 

17. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3822780

 

18. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.07.21255081v1

 

19. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8