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王立铭:意念写字,本土新药与其他

 
导 读
 
在本期的生命科学·巡山报告中,“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭介绍了 “意念写字” 和一款中国本土新药的进展,同时讨论了曹雪涛团队集中撤回12篇论文的事件。
 
撰文 | 王立铭
 
大家好,我是王立铭。
 
2021年6月6日,生命科学·巡山报告又和你见面了。在刚刚过去的这个月里,生命科学界有三件大事,我觉得需要和你同步一下。
 
1 脑机接口的新进展:意念写字
 
熟悉《巡山报告》的用户肯定知道,脑机接口是咱们经常讨论的话题。所谓脑机接口,指的是试图在人脑和外部机器设备之间建立信号联系,让人脑直接控制这些设备的技术。当然,在现实中真的应用于人脑之前,人们往往是在动物模型上测试。
 
从理论层面说,这类技术的逻辑并不复杂,在半个多世纪前就已经开始被讨论了。我们知道,人脑由大约860亿个能够产生微弱电信号的神经细胞组成;平均而言,每个神经细胞又可以通过一种名为“突触”的结构,和大约1000个周围的神经细胞产生联系,实现信号的输入和输出。因此,人脑可以粗糙地看成是由860亿个元器件密集连接,构成的一个复杂的三维电信号处理网络。人的所见所闻、喜怒哀乐、举手投足,都可以看成这个三维信号网络某一个特征状态的输出产物。
 
既然如此,从逻辑上说,如果我们能够实时记录这个三维信号网络当中元器件的电信号强弱,就应该能计算出大脑此时此刻的所思所想。如果把这个特征信息和我们身边的机器设备连接,人脑也应该可以直接指挥它们的运转。更进一步,我们甚至还有可能把外部世界的信息转换成电信号,直接输入到大脑里,人为改变它们的状态,那模拟现实、篡改记忆、知识移植也都不是难事了。
 
当然,一直到今天,这些仅仅是理论上的可能性。在技术上,人类目前最多也就是实时记录几百上千个神经细胞的电活动,距离记录整个人脑的电信号还有好多个数量级的差距。同时,因为我们对大脑的工作原理至今仍知之甚少,所以很多时候即便把电信号记录下来了,我们也无法理解这些信号代表什么,更不要说用它去操控机器了。反向往大脑里输入信息,就更是天方夜谈。所以,这项技术一直没有成功破圈,长久以来也就是偶尔在科幻作品当中露面。
 
当然,最近这几年,特别有想象力和开拓精神,同时也特别善于 “吹牛” 的 “硅谷钢铁侠” Elon Musk把脑机接口这类技术,一次又一次带到大众面前。
 
2019年,他旗下的Neuralink公司发布了一款微型 “缝纫机”,能够在大脑中植入微型电极,记录超过3000个神经细胞的活动。
 
2020年,马斯克又亲自展示了大脑中植入了微型电极的小猪,证明它的脑机接口设备能够记录猪脑神经细胞的活动。
 
到了2021年4月,马斯克的公司又抢了一次头条,向全世界展示了一只猴子能够不动手,直接通过脑机接口,控制电脑屏幕上光标的移动方向,甚至可以玩乒乓球对战。
 
很多技术小白通过马斯克的宣传,才第一次知道这种科幻级别的技术,纷纷惊呼 “未来要来了”。
 
但是平心而论,马斯克和它的Neuralink公司固然在工程技术产品化,还有大众宣传方面作出了很重要的贡献,但在源头创新上其实做的并不多。我举个例子你就明白了——
 
2021年4月,马斯克展示了猴子意念控制光标的成果之后,脑机接口的先驱、杜克大学教授 Miguel Nicolelis 很愤怒地在社交媒体上发声,认为马斯克的公司并没有什么真正的创新,他自己的实验室早在2003年就已经实现了类似的成果 [1]。他的实验室在猴子的运动皮层区域插入电极,实时读取了多达上百个控制躯体运动的神经细胞的电活动,再把这些信息“翻译”成前后左右移动的指令,成功让猴子用意念控制机械臂。除了装置不是那么新奇之外,和马斯克在18年后展示的工作没什么本质区别。
 
实际上,在过去20年间,全世界不少脑机接口的实验室都展示过类似的成果:控制机器手端饮料,控制机器腿开球,控制屏幕上的光标移动,控制机器人玩石头剪刀布…… 背后的原理都大同小异。这么看的话,我们确实要对马斯克宣传的技术进步打个折扣再看了。
 
不过,这个领域也一直都有实打实的进展出现。
 
比如,在2019年4月,美国加州大学旧金山分校的科学家们就完成了这么一项研究:他们用一块微型电极,记录了人脑运动皮层的神经电活动,将其转换为人的发声器官(比如舌头、下颚、喉部)的运动,最终实现了意念到声音的转换,让人能通过控制电子发声器替自己说话 [2]。
 
就在刚刚过去的这个月,一项脑机接口的重要新进展出现了——
 
斯坦福大学的科学家们走了另一个技术路线,也实现了类似的目的:帮助人们重新获得交流的能力。这项研究发表在2021年5月12日的《自然》杂志 [3]。简单来说,斯坦福的科学家试图实现的是,让高位截瘫、手脚都无法移动的患者能够用意念写字。
 
这里要说明一下,和意念写字不一样,一字之差的 “意念打字” 是一项相对成熟的脑机接口技术,业内甚至已经有一些定期举办的比赛了。意念打字有两个常规的实现方法,一个是在屏幕上给一个键盘,受试者可以控制光标的移动,选定需要的字母;还有一个方法,同样是屏幕上给一个键盘,键盘上每个字母对应的闪烁频率不一样,这样受试者盯着哪个字母看,这种特殊的闪烁频率就会进入大脑,被电极记录下来。
 
你可以想象,意念打字的技术难度其实和脑机接口控制机械手臂、械腿区别不大。归根结底,只需要读取大脑中比较有限的神经信号,经过长期训练,把这些神经信号的特征和某个简单的输出——比如光标的移动方向——对应上,就可以了。
 
而意念写字就不一样了,正常人手拿笔写字,需要非常精细的运动控制能力。五六岁的孩子和七八十岁的老人完成起来都不太容易。所以,要是脑机接口让人能意念写字,代表脑机接口技术又出现了一次巨大的飞跃。
 
而这个任务真的被实现了。
 
在这项刚发表的研究中,研究者们给脖子以下高位截瘫的一位代号 “T5” 的患者脑中,植入了2块4毫米见方的芯片,共携带192根微型电极。你可以大致认为,每个电极能记录1个到数个神经细胞的电活动。
 
研究者们首先要求受试者T5假想自己正拿着笔、根据屏幕的指示抄写一个个字母,同时记录他大脑中控制躯体运动的区域的神经电活动。这样一来,他们就可以在不同的字符和192根微型电极记录到的神经电活动之间,建立一一对应关系,而且他们还发现,两者的对应关系很稳定。比如说,每次患者在试图用意念写字母s的时候,电极记录到的神经电信号都比较相似,而且和其他字母对应的电信号不一样,很容易区分开。
 
但请注意,能通过脑机接口写出单个字母,和一气呵成写连贯的句子和文章,技术上还是有很大区别的。一个特别重要的问题是,当一个人,比如患者T5,在连续写字的时候,他写每个字母需要的时间长短不一,更不会每写一个字母就停下来通知电脑,因此脑机接口需要很聪明地对实时采集到的神经电信号,进行一段段的精确切割,才能正确解读出每个字母,然后拼接成语句。
 
这项任务,研究者们动用了深度学习的方法。他们在几天时间里,让患者T5在意念中反复抄写了240多个句子,同时实时记录他大脑中的一连串神经电信号。利用深度学习的算法,在正确的句子和电信号之间反复训练,很快就把字母识别错误的概率降低到了5.4%,同时保证了每分钟90个字符的输入速度。如果再加上一个自动拼写纠正的功能,这套算法的字母识别错误率更是降低到了惊人的0.89%,单词识别错误率也只有3.4%。这个水平已经基本接近正常人手写字的速度了。
 
更重要的是,这个输出能力不光是抄写句子的时候才能实现。经过训练之后,不管T5随心所欲地想写什么,这套工具和算法也能实现每分钟超过70个字符、单词识别错误率2.25%的好成绩。这个结果远超之前所有脑机接口,包括刚刚提到的已经相对成熟的意念打字技术。
 
总结一下,通过记录更多的神经细胞的电活动信号,深度学习的训练方法,研究者们将脑机接口的信号捕捉、处理和输出能力大大提高,让瘫痪病人能够意念写字输出。这项技术也基本具备了在真实世界里使用的能力。
 
说到这儿,我们可以重新回顾一下脑机接口这项技术的发展路径。不知道你意识到没有,控制机械臂拿饮料、踢足球,控制光标玩游戏、合成语音、意念打字、意念写字,脑机接口这一整条发展路径主要是针对运动输出技能的,让微型电极读取专门控制躯体运动的大脑区域的神经信号,把它转化为外部设备的运动。意念写字这项最新的研究也同样如此,只是把运动控制的精度大大提升了。
 
这条技术路线出现这么多进展不是没有原因的,毕竟人的躯体能够进行的运动,本身也就那么几类,神经电信号能够呈现出的特征状态的种类不会太多。
 
相应的,人们很早就知道,人脑运动皮层输出运动指令的方式也比较简单,可以粗糙的认为是一个各自投票+数人头的机制。每个神经细胞代表一个特定的运动方向,当一群神经细胞开始活动,就代表那个运动方向的神经细胞活跃程度高,那个运动方向就胜出。这样一来,从技术上说,在大脑运动皮层收集几十上百个神经细胞的活动,理论上就有可能还原出非常精细的躯体运动。这次我们介绍的研究正是如此。
 
而想要利用脑机接口技术来读取人脑当中正在涌现的一种感觉、一股情绪、一个专门知识,或者利用脑机接口技术直接向人脑中输入一个画面、一段记忆,这种信息的多样化程度要远远高于运动控制。相应的,神经电信号可能出现的特征状态几乎可以说是无穷无尽的,这就要求我们能够记录到更多的神经电信号,还要有更强大的算法进行分类和识别才行。
 
在这方面,脑机接口技术本身和神经科学的基础理论,还有很漫长的路要走。这些地方取得突破,才能真的实现让人脑直接控制电脑、意识上传、人脑联网等等马斯克所说的科幻未来的场景。
 
2 本土诞生的第一个 “best-in-class” 新药
 
第二个大事和新药研发有关,也是我们巡山专栏长期关注的重点话题。
 
2019年11月,百济神州公司开发的一款抗癌药物泽布替尼(zanubrutinib)获得了美国药监局的批准,在美国上市销售,用于治疗一种罕见的血液肿瘤——套细胞淋巴瘤。虽说每年通过美国药监局评审上市的新药都有大几十种,但泽布替尼的美国上市仍然是一个里程碑事件。
 
2019年12月的《巡山报告》中,我曾跟大家汇报过这个本土新药研发的大消息:
 
“泽布替尼的开发者——百济神州,是一家成立于2010年、总部位于北京的药物研发企业。泽布替尼是这家公司成立以来第一个开发成功、获得上市许可的药物。而这种药物的早期开发工作,以及大部分的人体临床研究,也都是在中国本土完成的。
 
一家中国本土医药公司,在中国本土的实验室里开发出一种新药,在中国的医院里完成了严格的临床测试,最终把所有的数据汇总提交后,获得了全世界最为严苛的药品审查机构绿灯放行,得以在全世界最为重要的医药市场上销售。这样的事情还是有史以来第一次发生。”
 
一年多的时间过去了。这款成功出海的新药也陆续获得了中国、加拿大等国监管机构的上市批准,也将应用范围拓展到其他几种血液肿瘤中。更值得一提的是,百济神州分别启动了两项名为ASPEN和ALPINE的3期临床试验,直接对比泽布替尼和同类药物伊布替尼(ibrutinib)的疗效差异。
 
这听起来无非是新的一些临床研究规划而已,想要说清楚它们的意义,我得先普及几个概念。
 
简单来说,同样都是药物开发,还是存在难易程度和重要性区别的,或者通俗的说,就是 “鄙视链”。
 
鄙视链最下游的,是所谓 “仿制药”。一款药物上市以后,专利保护期过了,谁都可以依样画葫芦,生产一种类似的药物,只要证明自己生产的药物和原本的药物物理化学性质接近、服用以后被人体吸收代谢的速度差不多,就可以上市销售。这就是仿制药。比如说你要去药店买一盒氧氟沙星,药店老板可能能拿出五六个药厂的产品给你选,它们都是仿制药。
 
显然,仿制药的研发难度比较低,毕竟有现成的作业可以抄嘛。当然我得强调一句,门槛低不意味着不重要,对于任何一个大国来说,能够生产质量过硬的仿制药都是重要的民生工程,能够大大降低普罗大众的医疗成本。
 
除了仿制药,剩下的就是一般意义的所谓 “新药” 了。但新药里面也有自己的鄙视链。一种利用全新的作用机制治疗疾病的药物,叫作 “first-in-class” 药物,或者叫 “首创新药”,理所当然地站在鄙视链顶端。原因也很简单,既然叫 first in class,就说明在之前的人类历史上,还没有人能够利用同样的机制治疗疾病,它完全是在黑暗中摸索出来的新药,成本高昂,但意义重大。
 
比如说刚刚我们提到的伊布替尼就是一个first-in-class新药。它由美国强生公司开发,2013年获批上市,用于治疗包括套细胞淋巴瘤在内的几种血液肿瘤。这款药物在人体中可以识别、结合和抑制一个叫作BTK的蛋白质分子,从而起到抑制癌细胞增生的作用。
 
在伊布替尼上市前,人们固然知道BTK蛋白和血液肿瘤的关系,但只有这款药物被开发出来、并经过临床试验的检验上市,人们才真正确定 “抑制BTK能够治疗某些血液肿瘤” 这句话是真的。这就是first-in-class药物的独特价值——有了它,人们才知道这条路走得通。
 
当一条治疗路径被证明有效之后,一般来说,各大药厂都会蜂拥而至,利用同一路径开发自有知识产权的新药。这些药物不分先后,一般都会被叫做 “me-too” 药物(“我也有” 药物)。我也有药物的价值当然也很大,对药厂来说,一方面,这是自己的产品线、自己的市场份额,另一方面,增加了同一赛道的竞争,对医生、患者、医保机构都有好处。
 
但它属于被first-in-class药物鄙视的对象。毕竟有先例在前,开发起来容易得多。对于小分子药物来说,很多时候小小的改变一下化学结构,就有可能找到一款还不错的 “我也有” 药物。泽布替尼就是一款 “我也有” 药物。
 
而 “me-too” 药物想要弯道超车,还有一个杀手锏,那就是 “best-in-class” 药物——同类最佳药物。时间上已经不可能超越了,但如果能证明我虽然来得晚,但是疗效比先行者更好,那意义也是非常重大的。毕竟到了真实的临床应用环节,医生、患者不会真的在乎谁开发的早,谁效果好、谁副作用小,那才是硬道理。
 
但这里头有一个小小的麻烦。谁是新药、谁是仿制药一望而知,谁是first in class、谁是me-too也好判断,但谁是 “best”,很多时候就成了一个自说自话的文字游戏。毕竟一款药物有很多个可能的评价维度,谁药效好,谁安全性好,谁便宜,谁吃起来方便,谁适用人群规模大…… 这些都可以作为声称自己 “best” 的依据。
 
怎么办呢?
 
在医药产业界,判断best-in-class也有一个金标准,叫作 “头对头试验”,或者叫 “优效性研究”。简单来说就是,找一组症状类似的患者,随机把他们分成两组,一组吃A药,一组吃B药,一段时间之后,看哪一组患者的疾病控制得好、副作用出现的频率低,而且如果差别超过了某一个事先规定好的数值,那谁就真的更好。
 
百济神州就做了这样的事。刚刚我们提到的两项临床试验——ASPEN和ALPINE,就是在直接对比泽布替尼和同类药物的老大哥、first-in-class药物伊布替尼的疗效差异。
 
在开发出第一款本土研发、出海成功的癌症新药之后,百济神州的野心昭然若揭。它还希望自己的药物能够顺着鄙视链继续向上游进发,证明自己是 “best-in-class”。
 
2020年5月,ASPEN试验数据揭晓 [4],在针对华式巨球蛋白血症的研究中,泽布替尼和伊布替尼效果差相仿佛。这其实已经是个不错的结果了,但却没能证明泽布替尼的优越性。
 
到了2021年6月1日,百济神州发布公告,声称ALPINE研究的中期分析数据出炉,并将于近期在欧洲血液学年会正式发布 [5]。
 
在这项针对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者的头对头研究中,泽布替尼在主要治疗指标——客观缓解率ORR,具体来说,服药期间肿瘤体积缩小到预先规定值、并能维持最低时限要求的患者比例上,取得了显著优于伊布替尼的成绩,证明了自己相比伊布替尼更称得上 “best-in-class” 药物。
 
同时,在另外一项重要的临床指标——无进展生存期PFS,也就是患者从开始临床试验,到肿瘤复发或者死亡之间的时间长度上,泽布替尼也显著好于对手,并且副作用比例更低。
 
怎么评价这个新闻呢?
 
从微观上说,这无非是说某一款中国本土研发的新药在某一种疾病类型中、某一个具体的治疗指标上,取得了比行业金标准更好的效果。在人类征服疾病的漫漫征途上,这点进展几乎不值一提,能够切实挽救的患者数量大概率也比较有限。对百济这家公司来说,这个结果最大的好处可能在于,在未来销售推广泽布替尼的时候,有了实在的数据支持,对于打开市场会有很好的作用。
 
但从行业视角看,这件事又可以说有着里程碑式的价值。
 
泽布替尼2019年在美国获批上市,证明了中国本土的医药企业能够按照全球最严苛的标准开发出一款 “me-too/我也有” 新药。泽布替尼这次的表现,则证明了中国本土的医药企业,能够按照全球通行的、最客观严格的标准开发出 “best-in-class” 药物。无论对于百济神州这家公司,还是中国本土的医药研发事业,这都是历史性的时刻。
 
零一旦被突破,接下来从1到10、从10到100的工作,在等待着中国本土的医药开发者。中国要走向星辰大海,中国人民要健康长寿,当然离不开强大的本土医药企业,离不开便宜好用的仿制药,丰富多样的 “me-too” 新药,也离不开体现底层创新能力的 “first-in-class” 和 “best-in-class” 药物。泽布替尼这棵独苗之后,希望还有新芽满地。
 
3 研究论文集中撤回
 
在2019年12月份的《巡山报告》中,我还和你汇报了生命科学界的另一个重大新闻。
 
2019年11月14日,在著名的学术交流平台Pubpeer.com上,微生物学家、美国著名的学术打假人士伊丽莎白·比克(Elizabeth Bik)发文指出,中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛发表的几篇论文,存在重复使用和拼接等可疑迹象。她的发声引发了连锁反应——短短几天内,有多达64篇曹雪涛署名的学术论文被人指出可能存在类似问题。
 
2020年7月的《巡山报告》里,我又汇报了此事的最新动向。国际著名的学术期刊《生物化学杂志》(JBC )公开发布了对12篇学术论文的正式关注,警告读者,这些论文中的数据和结论可能存在问题,杂志社正在进一步调查。这12篇论文都来自曹雪涛实验室,其中相当部分在2019年底已经被人指出可能存在造假问题。
 
在刚刚过去的5月,被批评的研究者们从《生物化学杂志》集中撤回了12篇之前被质疑和关注的论文,理由大多是论文中出现重复使用的,同时因年代久远,已无法提供原始以供核查和澄清 [6]。在其中一部分撤回(withdrawal)声明中,研究者们仍声称研究结果可信,并且得到了其他研究者的验证,计划继续发表在其他刊物。
 
当然,这里我需要说明一下,《生物化学杂志》官方提供了两种论文撤回的机制——杂志社发起的“retraction”和研究者自己发起的 “withdrawal”。前者可以看成是,杂志社调查取证后,认为论文存在确凿的造假证据,从而撤稿;后者可以看成是,研究者自己对论文中出现的错误主动进行纠正。至于是否存在主观造假行为,杂志社并没有直接给出判断。
 
请注意,在2021年1月,科技部对曹雪涛论文问题已经给出过官方调查意见,“调查未发现有造假、剽窃和抄袭,但发现较多论文存在误用,反映实验室管理不严谨…… 责成其对被质疑的论文回应质疑并进行勘误,对存在的问题作出深刻检查,在工程院相应学部通报批评” [7]。本轮集中的论文撤回,也可以理解成是对调查意见的后续反馈,是一种纠正原有错误的动作。
 
在这里,再多说几句看法。
 
如上所述,论文撤回这个动作本身,在技术层面上,只说明论文出现了明显的且无法弥补的错误,因此撤回以修正错误,这本身其实是必须的、应该的、对质疑的积极回应。但同一个实验室,在很长的时间尺度上,反复出现类似重复使用、不当拼接等问题,显然也提示该实验室存在长期和严重的学术规范问题,甚至是学术伦理问题。特别是,曹雪涛作为中国生命科学界的领袖人物之一,对国内外学术同行和众多后辈学生有着极强的榜样和示范作用。对他实验室可能存在的系统性学术问题,更应该有严肃、彻底、认真的调查,搞清楚问题到底出在哪里,因何而出,并作出深刻、全面的反省和惩戒。
 
我们曾在《巡山报告》中屡次提及,从本质上说,科学研究工作是一项有着高贵气质的事业。中国科学想要走向兴盛和辉煌,引领中国社会的可持续发展,就一定要保护这种高贵但脆弱的气质,让严肃求真的科学家得到经费、荣誉、鲜花和掌声,让造假者没有容身之地,让出现学术问题的人和行为得到与错误相匹配的惩戒。否则,因为科学研究本身的不可预测性,劣币会很容易驱逐良币,我们会很容易丢失科学研究所必须的荣誉感、好奇心、责任心和永远追求真相的工作态度。
 
最近几年,国内生命科学界学术不端的新闻爆发的相当频繁,主角不乏各细分领域的领军科学家、学术机构的领导者。但在很多时候,面对学术界的质疑和批评,我们甚至连基本的调查取证和官方结论都等不到,更不要说撤回问题论文、承认改正错误和后续的惩戒了。这对于中国科学的长远发展显然是很不利的。
 
当然,就事论事之外,可能更重要的是,我们需要想想如何进行制度建设,在未来更好地避免类似事件的发生。
 
如上所说,科学研究的不可预测性,让对一般意义上工作过程和结果进行监督的各种管理学手段都失去了效果。毕竟我们没办法要求从事创造性工作的科学家们每天打卡上下班,每天记录所有的思考和工作,按天按周汇报进度,严格按照事先规划开展所有的研究。
 
但在未来,是不是需要在科学家成长道路上增加学术伦理和学术规范的教育;是不是需要建立国家层面的不端学术行为调查机构,及时回应质疑,开展独立第三方调查;是不是需要建立数字化(甚至基于区块链的)实验过程和结果记录系统;是不是需要将重要科学发现的第三方验证常态化;是不是需要某种学术不端行为的黑名单,对证据确凿的不端行为进行严肃惩戒;是不是要在激励和奖励层面更多的考虑同行评价,对论文发表等硬指标松绑,防止论文指挥棒恶化学术不端行为……
 
这些问题,可能值得我们持续和严肃的讨论。
 
参考资料:
 
[1] https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.0000042
 
[2] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1119-1/
 
[3] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03506-2
 
[4] https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.8007
 
[5] https://www.obroncology.com/news/beigene-announces-first-presentation-of-the-phase-3-alpine-trial-comparing
 
[6] https://www.jbc.org/issue/S0021-9258(20)X0002-0#WithdrawalsRetractions
 
[7] https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_10887667
 



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