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王立铭:如何正确理解 “空气变馒头” 的重要性?

导 读
 
在本期的生命科学·巡山报告中,“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭介绍了 “空气变淀粉” 热搜背后的科学知识及真正重要性、围绕着神经细胞转分化技术争论的两个 “明星分子” 的研究过程,以及新冠病毒溯源的新进展。
 
撰文 | 王立铭
 
你好,我是王立铭。2021年10月8日,《巡山报告》又和你见面了。在刚刚过去的九月,有这么几件大事,我认为你值得关注。
 
1 用二氧化碳合成淀粉
 
刚刚过去的九月,有一项研究肯定是刷爆了大家的朋友圈,简单来说就是 “空气变馒头” 的技术。2021年9月24日,来自中国科学院天津工业生物研究所的科学家在《科学》杂志发表论文,实现了在实验室条件下从二氧化碳到淀粉的人工合成途径 [1]。能用二氧化碳生产淀粉,既能帮助实现碳中和,又能帮助解决粮食生产问题,这项研究当然会引起人们热烈的关注和讨论。
 
在巡山报告里,我还是得先花点时间帮你理理这项研究的内容。我的看法是,这确实是一项非常漂亮的研究,但一些外行的关心和夸奖,却好像搞错了重点。
 
我们知道,把空气中的二氧化碳变成淀粉,这是绿色植物已经做了几亿年的工作,它还有个如雷贯耳的大名:光合作用。光合作用的过程非常复杂,咱们在这里没法详细展开,但如果追踪碳原子的流向,它主要可以分成三个阶段:用含有一个碳原子的分子,也就是二氧化碳,生产出含有三个碳原子的分子,比如3-磷酸甘油醛。然后,在用这些分子,去合成制造含有6个碳原子的葡萄糖。最后,在用葡萄糖分子生产含有大量碳原子的淀粉。
 
简单来说,光合作用就是三个步骤:碳1到碳3;碳3到碳6;碳6到碳无穷。
 
第一步从碳1到碳3可能是最难跨越的,也是光合作用当中最复杂的环节。因为这一步需要消耗巨大的能量。植物依靠叶绿体吸收太阳光的能量,用这个能量制造高能化学物质(比如ATP和NADPH),从而实现光能到化学能转换。之后,再用这些高能化学物质捕获空气中很低浓度的二氧化碳,把它转换成碳3物质。到了后面这两个步骤,碳3到碳6,碳6到碳无穷,是大家比较熟悉的生物化学反应。在几种酶的催化下,利用ATP分子提供的能量,就可以在常温下持续进行。整体而言,尽管已经经历了亿万年的进化打磨,整个光能到化学能转换的效率也并不高,植物大约也就是5%上下。
 
有了这个背景铺垫,我们才好介绍这项新研究的具体内容。
 
研究者们想实现的也是碳1到3,3到6,6到无穷的合成步骤。但我们已经说了,第一步如果从二氧化碳出发难度太大,因此研究者们首先选用了一个比较现实的路径。他们希望从高能物质甲醇出发,这是含有一个碳原子的化学物质,实现淀粉的合成。相当于把光合作用门槛最高的环节给规避过去。
 
但即便如此,这个合成路线是很困难的。分别独立看的话,碳1到碳3,碳3到碳6,碳6到碳无穷,科学家们已经积累了大量的研究素材,数据库里就能找到不少现成的路线可以直接用。但问题是这些反应之间并不总是能够融洽地相互配合的。举个具体例子,比如甲醇在甲醇脱氢酶的作用下能够变成甲醛,而甲醛在几个酶的催化下可以变成刚刚我们提到的碳3物质,3-磷酸甘油醛。但问题是这两个反应如果放到一起就会互相干扰,不能顺利地从碳1到碳3。一个可能的解释是前者的效率远低于后者,以至于整个化学反应无法持续进行。
 
因此研究者们花费了大量的精力,先选出了不少候选的化学反应模块,再用它们在三个合成步骤之间反复地拼搭,最终才凑出了一个效率令人满意的合成路线,整条路线一共由10步酶催化的化学反应构成。在这之后,研究者们又继续在此路线上优化。他们找到了这条路线的限速步骤,也就是反应最慢、拖慢了整体合成效率的几个环节,然后人工改造了负责这些环节的三个酶分子,最终将整体淀粉合成效率又提高了7.6倍。单单考虑淀粉的生成速度的话,这个人工反应体系的效率已经和植物合成淀粉类似了。
 
这当然已经是巨大的技术进步。它证明了科学家们通过人工组装和修改反应路线图,能够在非生物条件下实现重要生物大分子的合成。
 
但事情还没完。我们刚刚也提到,光合作用里门槛最高、最复杂、耗能也最多的步骤其实是捕获和固定空气中浓度很低的二氧化碳,把这种气态分子里的碳原子截留下来,用来合成碳3物质。而研究者们的合成路线起点是甲醇,等于是先战略性地绕过了最难的步骤。
 
那有没有办法把这一步补上呢?必须得说,人类已经做过很多尝试,但至今还没有哪个办法能够接近生物体利用光能捕获二氧化碳的水平。其中一个相对接近的思路是这样的:用太阳能发电,用电分解水产生氢气和氧气,然后把氢气和二氧化碳在高温高压下(还需要氧化锌-氧化锆催化剂)混合,生产甲醇。整个步骤虽然长得不像光合作用,但实现的目标是类似的:就是把太阳能转换成化学能,储存在甲醇内部。甲醇日后可以直接燃烧供能,也可以作为化工原料。这个方法是2017年中科院大连化学物理所的科学家们开发的 [2],也被他们形象地叫做 “液态阳光”,因为太阳能被储存到了液态的甲醇内部。
 
在我们这次介绍的工作中,研究者们就把两项研究拼接组合到了一起。用液态阳光技术生产甲醇,模拟了光合作用最难的第一步的一半工作;然后再用他们自己设计优化的合成路线,用甲醇制造淀粉,模拟了光合作用剩下的2.5步。这就是新闻标题 “用空气做馒头” 的来历。
 
但是在我看来,这项研究最核心的价值,是研究者们证明了人类可以在实验室里人工地筛选、组装、设计和优化各种复杂的生物化学反应。在更广阔的场景里,它既可以用来在实验室里模拟生物内部本来就有的某种能力——比如合成淀粉;当然也可以用来优化这种能力——比如根据实验室结果改造植物,更有效率地合成淀粉;甚至是创造生物体根本不具备的能力——开个脑洞的话,让植物生产塑料和橡胶也不是不行。因此,即便不考虑淀粉这个特别吸引眼球的因素,这项研究的价值仍然是很大的。
 
但说到 “用空气做馒头”,那这个可能就不是这项研究本身能解决的问题,甚至可能都不是一个特别有价值的方向。首先,空气中的二氧化碳浓度极低,人工地收集压缩本身就需要耗费大量能量,要是单纯用来降低大气温室气体,或者用来制造价值更高的化学品,比如甲醇(既是很好的储能物质,也能用于合成制造很多有价值的化学品),也许是合适的;但如果用来生产本就成本低廉的淀粉,实在是有点南辕北辙。即便未来人类移民火星,那里的大气层几乎全部是二氧化碳构成,那大量合成甲醇以后,也完全可以用甲醇直接培养酵母等微生物,直接拿微生物当食物。毕竟到那个时候人类估计也不会天天啃面包大饼了。
 
如果未来真有一天我们需要创造不依赖植物的粮食生产途径,那更合适的手段可能是,把经过实验室验证和优化的合成路线重新放到微生物体内,让微生物帮助我们完成复杂物质的合成制造,效率可能还会进一步提高。类似的一个例子就是人类用细菌——而不是纯化学合成的方法——帮助我们生产胰岛素。毕竟,我们可以把细菌直接改造成一个酶工厂,总比要把每种酶单独提纯再组合起来有更好的效率。
 
2 围绕神经细胞转分化技术的争论
 
第二项研究初看起来是一项负面结果,但也有非同寻常的正面意义。
 
这项研究和神经细胞再生有关。我们知道,成年人的大脑中含有大约860亿个神经细胞,这是我们人类所有智慧、情感、行为的基础。正常情况下,成年人脑几乎不会产生新的神经细胞;相反,神经细胞的大量损失往往会导致严重疾病,比如帕金森氏症、阿尔茨海默症等等。针对这个麻烦,有一个探索方向在基础研究和临床应用领域都非常重要:那就是通过遗传学手段,把大脑中围绕神经细胞、为神经细胞提供支持的所谓胶质细胞(含星形胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞、小胶质细胞)“转分化” 成神经细胞,让它们紧急上岗,顶替损失掉的神经细胞发挥功能,延缓大脑病变。
 
在这个方向上有两个明星分子,一个是NeuroD1,一个是Ptbp1。我们第十七期巡山报告给大家介绍过后面这个分子,当时有两个实验前后脚报道如果在小鼠大脑中人为降低Ptbp1蛋白质的活动,就可以将星形胶质细胞转分化成为神经细胞,也能因此改善帕金森氏症小鼠的运动机能。当然,我们当时巡山的重点是两个实验室之间关于想法和数据所有权的争议问题,这里放下不表。
 
前一个分子NeuroD1也很重要。它是引导神经系统发育的重要基因,决定了神经细胞的成熟,而在成年哺乳动物脑内仅在神经细胞中表达。人们发现,如果强行提高NeuroD1基因的表达,也能将星形胶质细胞转分化成神经细胞。
 
目前围绕这两个 “明星分子”,大量基础研究和临床探索都在进行中。
 
但就在2021年9月27日,来自美国德州大学西南医学中心的科学家们在《细胞》杂志发表了一篇论文 [3] 声称,这两个明星分子都不能真正引起神经细胞再生,过去人们观察到的现象,很可能只是实验操作带来的假象!
 
这项研究有很多重要的技术细节,咱们这里就不展开得太详细了。简单来说,之前人们研究的主要手段是这样的:制造一个病毒(逆转录病毒retrovirus或者腺相关病毒AAV),把它注射到动物大脑的某个位置。这个病毒进入以后会入侵感染注射部位附近的很多细胞,也有神经细胞,也有胶质细胞。但这个病毒的基因序列经过了特殊设计,使得它只会在星形胶质细胞内部启动特定基因的表达,增强NeuroD1基因的功能,或者降低Ptbp1基因的功能。然后人们过段时间解剖小鼠的大脑,观察这些被病毒感染过的、基因被定向操纵过的星形胶质细胞,是不是能变成神经细胞。过去的观察发现确实如此。
 
但新的研究中,研究者们对这个现象本身提出了挑战,他们怀疑的起点是,如果这个从星形胶质细胞向神经细胞转化的过程确实存在,那么在小鼠大脑中应该会观察到不少正在转化过程中的 “中间状态” 细胞,但他们并未观察到这个结果。因此,他们转而猜测,也许转分化本身并不存在?
 
这当然是个很大胆的猜测。如果转分化过程根本没有发生,那么如何解释之前的研究中,病毒感染过的星形胶质细胞确实变成了神经细胞呢?研究者们的猜测是,也许这是因为用于操纵基因的病毒自己出了问题,病毒在感染过程中出现了 “泄露”,在不该活动的神经细胞内部活动了。这样一来,当人们观察到新生的神经细胞的时候,自然会认为它们是在病毒的影响下从星形胶质细胞变来的。但实际上,它们却可能本来就是神经细胞,只是被病毒错认为是星形胶质细胞而已。
 
这个解释可能有点复杂,我打个比方:我号称自己发明了一个神奇的药水,任何癌症患者一吃就药到病除。但是我做试验的时候阴差阳错,选来做实验的全部都是被误诊为癌症的健康人。那这些健康人吃了药之后,当然身体健康、活蹦乱跳。但这完全不说明我的药水管用,仅仅是因为我的药使用在了错误的对象上而已。
 
这当然是个很微妙的推测,技术上也很难得到严格证明。但研究者们用了两个新的方法,证明了自己的猜测。
 
第一个方法是,他们利用转基因小鼠,预先对几乎所有的星形胶质细胞进行了荧光标记。然后,再用原来那一套病毒感染的方法实现神经细胞转分化。结果发现,预先被标记过的星形胶质细胞都没有转分化,而所谓成功转分化的细胞,本来就不是星形胶质细胞。
 
第二个方法更巧妙,他们把一种特殊病毒注射到小鼠的脊髓部位,这些病毒能够跨越神经细胞之间的突触连接进入大脑。这样一来大脑中被荧光标记的细胞就只能是神经细胞了。然后他们再用原来那一套病毒感染的方法实现神经细胞转分化。结果发现,所谓成功转分化的细胞,都属于这些已经被预先标记过的细胞。也就是说,它们其实本来就是神经细胞。
 
这两个实验一正一反,说明NeuroD1这个明星分子,无法实现大脑中星形胶质细胞向神经细胞的转化。曾经人们的观察发现,其实只是因为,操纵NeuroD1基因所使用的病毒偷偷地在神经细胞、而非星形胶质细胞里启动了。与此同时,这些研究者们还测试了另一个明星分子Ptbp1,发现操纵它也无法实现神经细胞的转分化。
 
这些负面结果说明,整个神经细胞转分化领域都面临严峻的挑战,哪些为真哪些为假,哪些发现可能是假象,哪些成果还能推向临床,可能都需要严肃审视。
 
就拿这次介绍的几项研究为例,尽管我们上面讨论的研究提出了两条很直接的坚实证据,但领域内仍然存在不少各方数据还无法达成一致、或者现有数据无法合理解释的地方。比如,如果根本无法实现神经细胞的转分化,那之前为什么人们观察到了小鼠疾病状况的改善?还有,为什么在体外培养的条件下转分化就可以进行?还有,被质疑方也发表论文,声称类似的问题主要是因为过高浓度的病毒感染影响了星形胶质细胞的状态所引起的,过高的病毒浓度可能确实会导致这种泄露表达,也可能会杀死新生的神经细胞。如果小心控制病毒浓度,那就仍然可以观察到NeuroD1基因的转分化效果 [4]。这又怎么理解?
 
此外,值得一提的是,2019年有来自日本的研究发现,NeuroD1也将小胶质细胞(不同于星形胶质细胞的另外一种胶质细胞)诱导成神经元。据小道消息,最近来自复旦大学的科学家通过一系列实验,发现前人所看到的小胶质细胞到神经元转分化也是源自于病毒载体泄露所引起的假象。这篇研究论文将于近期在《神经元》杂志发表。这两项近期研究也共同印证了病毒工具在神经细胞转分化研究中的潜在问题。
 
我想,这次巡山的目的,不是为了盖棺定论,而是为了提醒你,在研究生物体这个复杂系统的时候,在研究人类疾病甚至是试图治疗疾病的时候,需要非常小心地反复求证。任何过于简单化的实验操作和数据分析,可能都会带来严重的结果。
 
当然,科学探索过程中出现争议、怀疑和反复都是很正常的现象。我们需要允许和鼓励各方反复驳难、正本清源。但这里我觉得还是有一个底线问题需要注意:科学探索没有禁区,但如果一项技术存在这些广泛的争论和质疑,那么至少,它需要首先理清这些争议,再考虑推向人体临床测试。
 
3 新冠溯源新进展
 
第三个需要跟你分享的科学进展,与新冠溯源有关。
 
自2019年末至今,新冠病毒已经在人类世界快速传播了接近两年时间。正式确诊的感染人数已经突破2亿,实际感染人数可能更是数倍于此。在过去这2年时间里,围绕新冠病毒展开的科学研究也实实在在的取得了许多重要进展,包括新冠病毒本身的发现、新冠病毒生物学特征的描述,人体被感染后机体免疫反应的研究,临床治疗手段的规范化等等。特别是在疫苗领域,更是在短短1年时间内开发出了几种效果相当不错的疫苗、并且为全世界超过30亿人进行了接种。这种反应速度是史无前例的。
 
但是在新冠研究中,有一个非常重要的领域却一直没有取得特别理想的进展——那就是对新冠病毒源头的寻觅工作。当然,这个问题至少部分的要归咎于新冠溯源问题被高度政治化了,被少数国家操弄变成了吐口水、打黑枪的武器。但无论如何,从科学角度说,为了从源头上理解并遏制新冠病毒的传播,也为未来类似的病毒入侵做好准备,我们仍然都需要努力厘清新冠传播链条上的重重迷雾。
 
在新冠流行之初,中国科学家在鉴定出新冠病毒、测定了它的基因组序列之后,第一时间就通过基因组序列的比对,发现了几个新冠病毒的 “近亲”,那是几种蝙蝠体内的冠状病毒。其中序列最为接近的是中科院武汉病毒所石正丽研究员2013年采集并测定的蝙蝠病毒RaTG13,这是一种在云南省墨江通关镇的一个蝙蝠洞中发现的病毒,它和新冠病毒基因序列的相似程度超过了96%。至今它都是人类发现的序列最为接近新冠病毒的天然病毒 [5]。
 
这个发现本身的意义重大。蝙蝠是上千种病毒的天然宿主,其中很多病毒都具备入侵人类世界的潜在能力。21世纪以来,2003年爆发的SARS病毒疫情,2012年爆发的MERS病毒疫情,其天然源头应该都是蝙蝠。从序列的相似程度来看,新冠病毒的天然源头是蝙蝠,这个结论应该是非常可靠的 [6]。
 
但这里面也有一个问题。RaTG13病毒的序列固然和新冠病毒高度相似,但在关键的刺突蛋白基因序列、特别是刺突蛋白的受体结合区域,相似程度却并不是很高。在病毒入侵人体细胞时,这个区域需要直接和人体细胞表面的ACE2蛋白质结合,两者丝丝入扣,才能进入人体细胞。这个区域差别比较大的话,RaTG13病毒就不太可能直接感染人类了。
 
事实上中国科学家也证明了,RaTG13病毒和人体ACE2蛋白的结合能力很弱,也不太会感染实验室培养的人体细胞 [7]。这样一来,RaTG13病毒就不太可能是新冠病毒的直接源头。当时人们提出的一个比较有说服力的猜测是,也许在蝙蝠病毒和新冠病毒之间,还存在一种中间宿主动物。蝙蝠病毒需要先感染这种中间宿主动物,在它们的体内传播、变异和进化,然后才获得了入侵人类世界的能力。这也符合SARS病毒和MERS病毒的进化和传播规律。这两种病毒是分别以果子狸和骆驼这两种中间宿主为跳板进入人类世界的。
 
这样的话,找到新冠病毒的中间宿主就非常关键了。因为只有找到这种动物,我们才能真正理解病毒的进化规律和传播链条,并且彻底切断新冠病毒向人类世界的输入源头。但这项工作也没有取得明确的进展。人们已经发现了许多种动物确实能被新冠病毒感染,比如猫、狗、仓鼠、雪貂、猪、兔子、鹿等等。但在这些案例里,更大的可能性是患病的人类把病毒传播给了这些动物,而不是相反。目前还没有发现哪种动物群体天然携带新冠病毒,并且能够持续地感染人。
 
中间宿主的挖掘工作肯定还需要继续。但在刚刚过去的这个月,有一项新的科学发现提示了一个新的可能性。2021年9月17日,来自法国巴斯德研究所、老挝巴斯德研究所和老挝国立大学的科研人员在预印本平台Research Square 上提交了一篇论文 [8]。他们在老挝北部的洞穴中捕捉了600多只蝙蝠,搜集了1500多份蝙蝠的血液、唾液、排泄物样本,进行了冠状病毒测序。从中发现了多种和新冠病毒高度相似的蝙蝠冠状病毒。
 
值得注意的是,这些蝙蝠病毒整体的基因组序列并没有比RaTG13更接近新冠,但它们刺突蛋白受体结合区域的相似度却大大高于RaTG13。具体来说,新冠病毒刺突蛋白受体结合区域中,有一段17个氨基酸组成的片段,和人体ACE2蛋白直接接触。RaTG13病毒只有11个氨基酸相同,而新发现的蝙蝠病毒中,有两个病毒的相似程度高达16/17,仅有一个氨基酸的差别。
 
如此之高的相似性,意味着这两种蝙蝠病毒也许可以直接感染人类了。实际上研究者们也证明,用这些蝙蝠病毒的刺突蛋白组装出假病毒颗粒,它们确实就可以感染表面携带了ACE2的人体细胞。与此同时,这种假病毒的入侵还能被人体产生的新冠病毒中和抗体所阻断。当然,这项研究毕竟不是直接测试活蝙蝠病毒感染人体或者猴子这样的模型,还不能做到板上钉钉地说明问题,但它确实提示了一个极大的可能性。
 
这些新冠病毒的近亲,不需要中间宿主,就可以直接从蝙蝠传播到人类。如果有附近的居民或者游客进入过这些蝙蝠洞、和洞里的蝙蝠近距离接触,就可能带来一次跨物种的病毒传播。
 
当然,平心而论,问题还远没有到盖棺论定的时候。
 
首先我们就很难马上判断,新冠病毒就起源于老挝北部的山洞,它的直接祖先就是这几种蝙蝠体内的病毒。这也很好理解,在世界上其他地方还生活着大量的蝙蝠,它们体内也存在大量不为人所知的新病毒,不经过广泛的调查取证比较,我们实际上很难说到底哪里的蝙蝠体内的什么病毒才是新冠病毒最可能的祖先。而且一个现实的问题是,中南半岛看起来并不是新冠疫情最早爆发的区域。
 
其次,即便这项研究确实提示了一个可能性,就是蝙蝠体内的某种病毒也许可以直接跨越物种屏障感染人类,我们也还有一个更麻烦的问题没解决。新冠病毒自2019年12月首次被发现进入人类世界以来,看起来在第一时间就具备了在人类世界的强大生存能力。它的传播能力很强,它的传播还有很强的隐匿性(特别是无症状感染者的大量存在),这都大大提高了疫情防控的难度。相比之下,SARS和MERS病毒开始人群传播后都还在持续进行高强度的基因变异,说明它们当时都还在逐渐适应人体的过程。从逻辑上说这有点不合常理,因为如果在此之前新冠病毒从未在人群中广泛传播,它这种强大的生存能力是如何进化出来的呢?
 
针对这个问题有一个阴谋论的解释:就是这种病毒是人工设计出来的。但其实恰恰相反,新冠病毒这种强大的人类世界生存能力,正好说明了它不可能是人工设计出来的。道理很简单:当前的人类科学根本不掌握怎么设计出一种完美病毒的能力。实际上在2021年7月16日,20多位中国科学家联名发表的一篇评论文章,就是从这个点出发有力反驳新冠病毒人工制造的猜测的 [9]。
 
最合理的解释是,2019年12月应该不是新冠病毒第一次进入人体。在此之前它应该已经有多次小规模溢出到人类群体中的机会,并且在这种反复的尝试中逐渐进化出了适于人类世界传播的生物学特征。在此之后,它才在某一个人员密集、适合传播的场合突然爆发。这个解释也确实得到了一些零散数据的支持,比如在世界各地,在2019年12月新冠疫情首次大规模爆发之前,人们也陆续发现了不少疑似新冠的血液样本。
 
从某种程度上说,搞清楚新冠病毒在首次大爆发之前,究竟经历了什么进化和传播过程,是一个比新冠病毒最初起源更重要的问题。考虑到自然界还潜伏着难以计数的未知病毒,它们当中一定有不少具备随时入侵人类世界、启动一场新的疫情的潜力。搞清楚新冠病毒的进化和传播规律,将会真正帮助我们能够更好的预测和预防下一次传染病大爆发。
 
总之,我想,这次巡山的目的,不是为了盖棺定论,而是为了提醒各位,在研究生物体这个复杂系统的时候,在研究人类疾病甚至是试图治疗疾病的时候,需要非常小心的反复求证。任何过于简单化的实验操作和数据分析,可能都会带来破坏性的结果。
 
好了,这期《巡山报告》就到这里。下个月,我继续为你巡山。
 
参考文献:
 
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abh4049
 
[2]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.1701290
 
[3]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867421010527
 
[4]https://www.nrronline.org/article.asp?issn=1673-5374;year=2021;volume=16;issue=4;spage=750;epage=756;aulast=Xiang
 
[5]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2012-7
 
[6]https://virologyj.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s12985-015-0422-1.pdf
 
[7]https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092-8674(21)00661-9
 
[8]https://www.researchsquare.com/article/rs-871965/v1
 
[9]https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11427-021-1972-1



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