编者按

回顾5月份的生命科学领域进展，“智识前沿学者”、浙江大学教授王立铭借由 Nature Reviews Drug Discovery 杂志发表的一篇关于中国本土过往10年创新药研发的总结性的论文，对首创新药的缺乏和围绕少数药物靶点的过度竞争两件事进行了阐述。

本期作者还从 “轻断食” 研究出发，解答许多减肥爱好者的疑问——轻断食的减肥效果，到底是因为严格的控制饮食节奏，还是因为单纯的少吃？

更有趣的内容还包括有关减肥的脑洞大开——对人类生活方式和行为的干预，能不能通过某些新技术去增加可行性呢？看起来，智能手表、电子游戏等等都充满想象。

撰文 | 王立铭

你好，我是王立铭。2022年6月6日，第40期《巡山报告》又重新和你见面了。
 

在刚刚过去的五月，有这么2个问题，我认为你值得关注。

系统盘点中国本土的新药研发实力

首先聊一个很多人都会非常关心的问题：中国本土的新药研发实力到底怎么样？这个问题非常大，很难一两句话讲明白。但2022年5月5日，Nature Reviews Drug Discovery 杂志发表了一篇总结性的论文 [1]，详细梳理了中国本土2010-2020年间创新药物开发的基本面貌，为我们的讨论提供了一个重要的参考。
 

进入正题之前，先明确一下怎么定义创新药物研发的能力。这里面有两个事情需要考虑：
 

第一个是什么叫 “创新药物”。这块国内外都有相当一致的判断标准。拿我们常见的小分子化学药物来说，全球市场上首次批准上市的、具备全新化学结构的药物就是创新药物。美国药监局一般称为 “新分子实体”（NME，new molecular entity），中国药监局定义为化学药品1类新药。结构和成分更复杂的生物制品，比如疫苗、重组蛋白和单克隆抗体药物，也遵循类似的分类逻辑。简单来说，一个结构和成分全新的药物，就是创新药物。
 

第二个是一款创新药物怎么才叫研发成功。这块国内外的评判标准也是相当一致的。抛开在实验室里进行的大量和长期的基础研究，从监管角度看，新药成功主要是两个大的里程碑：积累足够多的基础研究数据和实验动物数据，提交人体临床试验申请并得到监管机构的许可（IND, investigational new drug application/approval）；以及在积累足够多的人体临床试验数据后，提交新药上市申请并得到监管机构批准（NDA, new drug application/approval）。前者意味着一款创新药物要正式接受真实人类患者的检验，后者则意味着它被认为确实是一款安全有效的药物。
 

基于这些，我们来看看中国过去10年新药研发的成绩到底如何？
 

先列几个数字：2010-2020年间，国家药监局收到了1636个新药临床试验申请：2010年有29个，2020年已经达到428个；一共批准了58个新药上市，2010年有1个，2020年已经达到15个。增速都相当惊人。其中，绝大多数（96%）的临床试验申请都得到了批准；新药上市申请的通过率也相当高——66个已经完成审查的首次新药上市申请中，88%得到了批准。还有，绝大多数的新药申请都来自本土医药研发企业。
 

为了更好地理解上面这些数字，我们拿美国药监局的数字做个对比：在过去10年间，美国药监局批准的新药临床试验数量大致在每年4、500个浮动。批准上市的新药数量在持续增长，从2010年的21个增长到2020年的53个。10年里的总和是431个，是中国数字的7倍多。从创新药的开发数量上看，中国本土的起点很低，但增速很快，虽然还是明显落后于全球新药开发的绝对高地美国，但差距已经在快速地缩小了（2010年1比21,2020年15比53）。

还有一个明显进步的是新药监管审批流程。在2010年前，创新药物的本土研发力量极其薄弱，新药监管审批流程也比较原始和冗长。在2015年毕井泉担任国家药监局局长后，经过一系列重大改革——特别是2015年发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》和2017年发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》——国内的新药审批程序开始明显规范和提速。改革之后，新药临床试验审批时间从平均501天提速到88天，新药上市审批时间也从924天提速到483天。作为对比，美国药监局的临床试验审批和新药上市审批时间大致在30天和300天左右，尽管仍然有差距，但已经相当接近。
 

这里有个细节特别需要注意，在2018年之后，中国药监局也采取了新药临床试验的默示许可制度，即收到申请60天内如果没有驳回或质疑，药企就可以按计划开展临床试验 [2]。美国药监局很早就在执行类似的制度，时限是更短的30天。类比一下，这种默示许可制度有点类似股票上市从审核制改成注册制，在新药研发的入口不再设置严苛的审查，靠最终的真实临床数据来说话，当然会大大促进新药研发的繁荣。
 

上面说的这两点，新药研发数量大大增加，新药审批程序大大提速，都是过去10年中国本土新药研发领域的重大变化。
 

那么有没有什么问题呢？当然有，而且还挺大。一个突出的表现是，这10年里本土研发的首创新药（first-in-class新药），数量极其有限；相反，绝大多数新药都集中在少数几个成熟的药物靶点上，同质化竞争非常惨烈。
 

刚刚我们提到，对小分子化学药物来说，首次批准上市的、具备全新化学结构的药物就是创新药物；生物制品类的药物也有类似的分类。根据这个定义，只要一款小分子化学药物的化学结构和之前药物不一样，哪怕就差一个原子，它也是创新药物。这个定义是准确的，但有点过于粗糙。
 

在考虑新药研发问题的时候，我们还需要再细化一下这个分类：把创新药物分成首创药物，也就是first-in-class药物，和快速跟随药物，也就是fast-follow药物两大类，后者经常又会被成为me-too药物，也就是 “我也有药物”。

首创药物（first-in-class药物）指的是作用机制全新的药物，甚至是治疗某种疾病的第一款药物。一般而言它的出现依赖于全新的生物医学基础研究进展或者技术突破，从研发到生产都有大量的未知挑战需要克服。
 

拿最近两年最引人瞩目的新冠药物研发来说，辉瑞公司的Paxlovid就是一款首创药物。这款药物含有两个活性成分：其中Nirmatrelvir抑制了新冠病毒的3CL蛋白酶，从而干扰了新冠病毒的自我复制，这是一个全新的药物作用机制，也是Nirmatrelvir第一次被用于治疗人类疾病；另一个成分Ritonavir则是一款艾滋病老药，主要作用是阻止前者的体内降解，增加药物作用时间。又比如两款上市的新冠病毒RNA疫苗，一款来自Moderna公司，一款则由BioNTech公司和辉瑞公司联合开发，也属于这样的首创药物。
 

快速跟随药物（fast-follow药物）则指的是在首创药物基础上的微创新。别人已经证明了某种药物作用于某个药物靶点可以治疗某类疾病，那我在这个基础上，对药物的化学结构进行微调，绕过专利保护，但还是作用于同一药物靶点和疾病类型，就是一个快速跟随药物的典型形态。

我们还是拿新冠药物做个例子。你可能还有印象，2020年美国药企吉利德科学（Gilead Sciences）开发了一款新冠药物瑞德西韦（Remdesivir），一度被人们叫做 “人民的希望”。这款药物的作用机理是抑制新冠病毒RNA聚合酶（RdRp）的功能，从而阻止病毒的自我复制，这是一款首创药物。在2021年，中国研究者通过微调瑞德西韦的化学结构，找到一款作用机制类似，某些方面可能更有优势（比如无需静脉注射，可以口服）的新药 [3]。这款名叫VV116的药物三期临床试验结果刚刚公布，可能很快也会在国内上市。这就是一个典型的快速跟随药物。

从治病救人的角度说，首创药物和快速跟随药物没有本质的区别，毕竟医生和患者在乎的是药物的疗效、安全性和价格，并不真的关心谁是第一个被研发出来的。实际上还有不少例子体现出快速跟随的药物反而有后发优势：疗效和安全性更好，价格更低。但如果我们考虑的是创新药物开发能力的高低，那这两者的差异就很大了。
 

打个比方，在莱特兄弟之前，没有人知道人类还能制造比空气重、但能自主飞行的机器，莱特兄弟是冒着巨大的未知风险在做这样的尝试，一路需要克服的理论和技术障碍、以及心理压力都是巨大的。但一旦莱特兄弟首飞成功，后人在他们基础上重复飞行一次，或者做技术优化让飞机更轻、飞得更快更稳，那就是技术层面的优化了，这些工作也很重要，但挑战要小得多。这也是为什么我们普通人一般而言只记得住谁是 “第一个”，后来者做得再好一般也上不了历史教科书。

做新药其实也是同样的道理。能发明一款首创新药，往往意味着药物研究者们找到了某种疾病的一些全新生物学机制，然后根据这些机制确定了有效的药物靶点和候选药物，在此基础上完成了全新的临床试验设计和验证。背后需要一整套基础研究、药物发现、技术转化、临床测试系统的支持。而想要开发一款快速跟随药物，一般而言在首创药物上小修小补就可以，难度和成本都要低得多。
 

那过去10年，中国开发了多少首创新药呢？

一共只有3款，分别是治疗银屑病的药物苯维莫德（Benvitimod），治疗慢性肾病引起的贫血的药物罗沙司他（Roxadustat），治疗阿尔茨海默症的药物甘露特纳（Sodium Oligomannurarate），只占获批新药数量的5%。这个数字还是相当惨淡的，相比之下，美国药监局每年批准的新药中，有30-40%是首创新药。以2020年为例，53个获批新药中有21个是全新机制的首创新药 [4]。
 

在这3个创新药中，苯维莫德的表现还是相当不错的。在国内上市后，它在北美也完成了3期临床试验并在2021年底发表了积极的临床试验结果 [5]。22年5月也已经获得了美国药监局的批准 [6]。
 

但罗沙司他这款药物的开发者实际上是美国公司珐博进（FibroGen）和欧洲公司阿斯利康（AstraZeneca）。这款药物之所以花落中国，一个重要原因是美国药监局因为安全性风险拒绝了它在美国的上市申请 [7]。

至于甘露特纳，它的获批理由是能够改善阿尔茨海默症患者的认知障碍，但关于该药物的临床数据解读却存在争议。

和首创药物缺乏相对应的，是少数几个成熟靶点上聚集了太多的快速跟随药物。一个著名的例子就是革命性的癌症免疫药物。这类药物针对的是一对免疫系统的刹车蛋白PD-1/PD-L1，能够重新激活免疫机能，杀伤癌细胞，在很多类型的癌症中都证明了疗效。
 

美国药监局2014年批准了两款PD-1药物上市，分别来自默沙东和施贵宝两家公司，截至目前一共批准了7款类似的药物上市。而在国内，除了上述几款药物被批准进口之外，还有8家本土企业开发的PD-1/PD-L1药物已经获得了批准。还在临床试验中的类似药物多达近百个。甚至有专业人士评价，国内的癌症免疫药物已经到了 “用PD-1洗澡” 的泛滥程度。

高度同质化的竞争本身虽然可以进一步压低药价，为患者提供更多样化的选择，但同时这也造成了临床资源的巨大浪费。
 

根据这些分析，我们对中国本土新药研发的实力，应该能得到一个全面和客观的理解了。
 

进步是毋庸置疑的，这10年来国内监管环境的改善，大量资本和研发人才的进入，显著提升了国内新药研发的能力。10年前，一款创新药物的上市往往能上新闻头条，请到高层领导亲临，但现在一年十几款新药上市已经不再是什么新闻。国内也涌现出了一批像恒瑞、百济神州、贝达药业这样的创新药开发企业。10年前，中国的患者想要用药只有两个选择：要么等待昂贵的进口药进入中国市场，要么等待进口药专利过期国内跟进仿制。现在他们有了更多、更及时和更便宜的选择。
 

但问题也同样突出。首创新药的缺乏，以及围绕少数药物靶点的过度竞争，两件事都在说明我们国内对于药物源头创新的能力非常薄弱，大多数时候只好选择已经得到国外药企反复验证的靶点来做微创新和快速跟随。这些能力的补充绝非一朝一夕的功夫，它需要的是国内生物医学基础研究、人才培养、生产质控、监管政策、临床试验设计和评估方方面面的进步，也需要有更多的药物开发者有勇气去挑战从未被人征服的目标。
 

说到底，中国创新药物研发的状态，和中国很多行业的发展现状是类似的：整体进步明显，源头创新不足。面向下一个10年乃至100年，中国本土的生物医学从业者，还有漫漫征途需要披荆斩棘。

“轻断食” 是否真的有减肥效果

我要介绍的第二项研究也和健康直接相关，但主角不是药物，而是一种广为人知的减肥方式：轻断食 [8]。

说到减肥，在全民身材焦虑、过半成年人确实存在超重问题的时代，减肥是一个特别能抓眼球的关键词。但我要事先说明，这项研究的结论对你个人当然会有价值，但之所以我会在《巡山报告》里介绍这项研究，更是因为它提供了一个临床研究的优秀范例，也对减肥领域内长期存在的科学争议提供了一个相对清晰的解答。
 

“轻断食” 更学术的叫法是 “限制时间的进食”（time-restricted eating）或者 “间歇性饥饿”（intermittent fasting）。大概意思是说要打破一日三餐的固定进食规律，人为创造出一段比较长的饥饿时间，起到减肥和改善代谢疾病的作用。
 

更具体说也有两个常见的方法：一个是按天计算的，比如所谓 “5:2方案”，就是5天正常吃饭，2天要把进食量限制到正常水平的1/3左右；一个是按小时计算的，比如所谓 “168方案”，就是每天白天有8个小时内正常吃饭，剩下16个小时不吃东西。
 

不管是5:2还是168，本身时间段的选择都是挺随意的，主要是为了适配现代人的工作和生活规律。除了上面两种常见的还有诸如 “6:1方案” “隔日节食方案” “1212方案” 等等。
 

过去这些年，轻断食方案在各种场合大行其道，成了不少都市白领的减肥宝典。也确实有不少严肃的人体临床研究证明各种轻断食方案可以有效地降低体重、减少体脂含量，还能改善包括腰围、体脂含量、血压血糖血脂、脂肪肝等等重要的代谢指标 [9]。

但这里有个非常关键的问题一直没有搞得很清楚：轻断食的减肥效果，到底是因为严格的控制饮食节奏，还是因为单纯的少吃？
 

说得更具体一点，不管是 “5:2方案” 还是 “168方案”，都需要人们在相当长的一段时间内不吃东西或者少吃东西，这段时间内的能量摄入肯定是大大降低了。那如果其他时间段正常吃饭的话，就意味着这些人总的能量摄入降低了。基于能量守恒定律，人体摄入的能量低了，消耗的能量保持不变，那自然会减肥——整个事情和轻断食本身的理念毫无关系。比如2020年有项研究就发现，如果在轻断食方案中，允许人们在非断食时间内随便敞开了吃，那减肥效果会变得微乎其微 [10]。
 

而让问题变得更复杂的，是人类行为本身的复杂性。和动物模型的研究不同，研究者们想要在严格控制的条件下对人的行为做长期的干预和观察也是不可能的。所以上面讲到的这些研究往往持续时间只有几周到几个月，效果的持续性很难保证。还有，和高度同质化的实验动物不同，每个胖子都有自己独特的发胖原因，临床研究的结论往往高度依赖于对受试者的选择，以及受试者自己对自己饮食的控制和汇报，数据质量不高是可想而知的。我们随便打个比方，如果有个接受 “168方案” 的受试者晚上实在饿得不行偷吃了半片面包，他（她）有多大概率会真的汇报给研究者？
 

而我们介绍的这项研究，来自南方医科大学南方医院内分泌科的张惠杰团队。他们尽可能设计了一个长期的、设计合理的、观察非常细致的临床试验，试图来解决轻断食的减肥效果争议。这里我们先按下结论不表，看看他们的试验设计。

首先研究者通过网络招募和线下筛选，确定了139个肥胖症患者进入临床试验，随机分成两组，保证他们每天摄入的能量水平一样，都是正常水平的75%左右，也就是吃七分饱。但第一组随便什么时候吃，第二组则是必须在每天早上8点到下午4点这8个小时内吃。整个研究时间长达12个月，是同类研究中非常罕见的。
 

为了保证这些受试者能够严格遵循试验设计方案来吃东西，研究者们做了大量的细致工作。除了试验开始前的健康教育和减肥菜谱的建议，在试验的前半年，每个受试者需要每天给自己的食物拍照上传并且记录时间，还需要每两天接受一次电话随访，每两周和健康指导面谈一次。
 

研究者们还给受试者提供了能量较低的代餐奶昔，来帮助大家克服节食带来的饥饿感。所有这些措施保证了绝大多数（85%）的受试者能够很好的坚持这些饮食干预措施一直到试验结束。而在试验的后半年，上述严格的监控程序放松之后，受试者的体重确实有轻微的反弹，但整体控制的还是相当理想的。

结果如何呢？
 

研究发现，两组受试者的体重都有了显著下降（单纯节食6.3kg，轻断食8.0kg）。体脂含量、内脏脂肪堆积、血压血糖血脂指标也都有了显著的改善。两种方法的不良反应也都非常轻微。但请注意，两组受试者的改善程度没有任何统计学差异。也就是说，只要控制饮食到7成饱，什么时候吃根本不重要，伟大的能量守恒定律才是这些轻断食方案背后的推手。
 

这项研究对我们有什么启发呢？

我们知道肥胖已经成为世界性的重大健康威胁之一，而且还有愈演愈烈的趋势。以美国为例，超过40%的成年人符合肥胖症定义（BMI指数超过30），超过70%的成年人体重超标（BMI超过27）。
 

请注意，肥胖并不仅仅是不美观和行动不方便的问题，它是大量疾病（比如心血管疾病、中风、各种癌症等）的高风险因素。而更要命的是，肥胖这种疾病是和食物丰富、无需高强度体力劳动的现代生活方式密切相关的，和人类长期的进化历史相关的，确实也很难找到简单易行的解决方案。
 

谁都知道管住嘴、迈开腿是最好的减肥方法，根源还是能量守恒定律，但现实是这套方法真没有多少人能够持之以恒的实行。轻断食的思路给了人们不少希望，因为它操作起来更有仪式感，也不需要每顿饭都小心翼翼的衡量，断食时间之外可以放开吃东西。但这项研究用相当扎实的数据告诉我们，对轻断食的价值也不能有过高的幻想，它的本质还是得严格控制进食量，但坚持起来不容易。一句话总结就是，减肥没有什么轻松易行的终南捷径。
 

除了生活方式管理之外，我们可能需要更加关注其他的减肥手段。也有不少更激烈的医学干预手段比如减重手术（特别是袖状胃切除和胃旁路手术），能够用手术方法改变胃的体积和食物消化吸收的能力，对于极端肥胖的患者来说效果不错。
 

近几年来，几种原本针对2型糖尿病开发的注射类药物，比如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等（它们都属于GLP-1类似物），也被证明在控制血糖之外有很好的减肥效果，也已被相当广泛的应用 [11]。就在2022年4月28日，美国礼来公司开发的一款新药Tirzepatide刚刚结束了3期临床试验，取得了有史以来最为惊人的减肥效果——在72周的研究中，能够减去受试者接近50斤的重量（约22.5%的总体重）[12]。这款药物的作用机制是模拟两种人体肠道分泌的、能够有效抑制食欲的激素——GIP和GLP-1。
 

不过，上面这些药物有一个共同的麻烦是需要注射使用，不方便也不够安全。未来是否有可能开发针对这些机制的口服药物也是一个特别值得关注的方向。
 

此外，这个问题还可以反过来想：涉及到对生活方式和行为的干预，有没有更好的办法？刚刚我们也提到这一点，想要在人群中验证轻断食的效果非常不容易，因为人不是实验动物，思想和行为很难被严格控制，特别是在控制饮食、增加运动这些和人类好吃懒做的本能直接抵触的问题上，尤其如此。那么有没有可能某些新技术可以帮助我们增加这方面的可行性呢？比如我们讲到的这项研究，研究者们针对受试者可能无法长期遵循节食要求的痛点，采取了组合拳的方法：事先反复教育，过程中定期回访加强，还用拍照上传手机APP提交的方法进一步强化行为。
 

这些技术是否可以用于帮助我们更好的干预人类的生活方式呢？应该是可以的。
 

举一个例子，用智能手表的用户肯定有印象，手表会检测用户的身体状态，如果坐的时间太长手表会提醒要站起来活动一下。苹果手表还会用三个环来提醒用户的每日运动量是否足够。
 

医疗市场上目前也已经有了几个临床上证明能够治疗行为相关疾病的数字产品。比如 Akili Interactive 的一款视频游戏可以用于治疗儿童的多动症和注意力缺陷 [13]；Pear Therapeutics 公司的一款手机APP可以用于治疗酒精成瘾，其原理是让使用者在APP里记录生活习惯和酒精使用的频次，如果控制达标还会得到APP内的小奖励 [14]。

当然你也可以看到，上述这些应用对生活方式的干预手段还是非常简单和粗糙，做不到个性化，也谈不上真正理解人性的痛点。但我们也可以猜测，伴随着可穿戴设备，人工智能，VR/AR这些技术的进步，算法确实有可能更好的掌握我们的生活习惯，甚至做到比我们自己更懂自己的身体和情绪，然后有的放矢地提供个性化建议。这可能也是肥胖这类生活方式疾病未来的重要出路之一。
 

好了，这就是本期巡山的全部内容，下个月6号，我们不见不散。 

参考文献：

[1] https://www.nature.com/articles/nrd3435

[2]https://www.ccfdie.org/cn/yjxx/yphzp/webinfo/2018/11/1523845388498604.htm

[3]https://www.nature.com/articles/s41422-021-00570-1

[4]https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/new-drug-therapy-approvals-2020#first-in-class

[5]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34879448/

[6]https://investor.roivant.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-dermavants-vtamar-tapinarof-cream-1-treatment

[7]https://www.fda.gov/media/150728/download

[8]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2114833

[9]https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-nutr-052020-041327

[10]https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2771095

[11]https://www.science.org/content/blog-post/glp-1-and-obesity

[12]https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-tirzepatide-delivered-225-weight-loss-adults-obesity-or

[13]https://www.akiliinteractive.com/

[14]https://peartherapeutics.com/