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撰文|张东山

人类对鱼油的关注源于对心血管疾病的恐惧。

1940年代，心血管疾病成为美国首位死因，而时至今日，在WHO发布的《2019年全球卫生估计报告》中，心脏病是排名第一的全球头号死亡杀手。鱼油，便是半个多世纪以来，一直被人们寄予厚望的救赎。

从60年代到2000年之后，13个平均时长11年多，涉及研究对象超20万人的队列研究确定，食用富含脂肪的海鱼有助于降低心血管疾病的风险。

吃鱼被逐渐证明有效的时期，正是膳食补充剂大行其道并得到广泛接受的时期，追求效率的人们热爱这种提纯过的物质，赞扬它的纯粹、高效。

上世纪60年代，先是鲍林 (Linus Pauling)等诺奖级科学家开始为维生素疗法站台，到了1994年，美国甚至通过了《膳食补充剂健康和教育法案》而根据2022年版的默沙东诊疗手册，其中指出：“科学研究表明，膳食补充剂在营养、健康促进和疾病预防方面的作用愈加重要”。就在去年更新的《默沙东诊疗手册》中指出：约75%的美国人正在使用膳食补充剂，而就在去年，美国人在维生素和膳食补充剂上的花费超过480亿美元。

在这种氛围下，从海鱼中提炼出真正能够预防心血管疾病的营养素，便成了一个迫切无比的愿望。

为了实现这个愿望，营养学界和医学界耗费了近60年的时间，然而，这种超级营养素最终找到了吗？

吃鱼预防冠心病，没错 

吃鱼与心血管疾病的故事起源于1960年代的一些相关性研究，公共卫生专家们观察到在鱼类摄入量较高的地区(如格陵兰岛、日本)，居民心血管疾病的发病率较低。所谓的心血管疾病 (cardiovascular disease，CVD)是一大类疾病的统称，在公共卫生领域，这个说法主要是指以血管堵塞(动脉粥样硬化)、 缺血为主要病理基础的一系列疾病，这类疾病可能会发生在心脏上，那便是冠心病（coronary heart disease），或发生在大脑中，那便是中风（stroke）。

但需要提到的是：相关性研究往往并不必然包含个体层面上的因果关系，这类研究结论往往能够引起公众的兴趣，但科学上的解读则需慎重。2012年，《新英格兰医学杂志》上曾发表过一篇文章，讲的是：在 20个国家中，每个国家人均巧克力的消费量与该国诺贝奖得主的数量显著正相关，每年的人均巧克力消费量增加400mg，便可增加一个诺奖得主，提示巧克力可以增加 人类认知功能[1]。 我们知道，这个关联几乎毫无道理，事实上，那篇论文的作者本人也承认他的论文只是一种幽默和娱乐，并没有试图证明巧克力能让人变聪明或赢得诺贝尔奖。

不过，在60年代，吃鱼与心血管疾病的关联数据，人们的确当真了。

这是有时代背景的，1940年代，心血管疾病成为美国首位死因，50%的美国人死于心血管疾病。1945年4月12日，美国总统罗斯福在第三任期内病逝于高血压引起的颅内出血，享年只有63岁。美国国会于1948年通过了国家心脏法案(National Heart Act)， 建立国家心脏研究所(National Heart Institute)，1976年，该所更名为今天的“国家心脏、 肺和血液研究所(The National Heart, Lung, and Blood Institute，NHLBI)”。1948 年，The Framingham Heart Study 开始。1960 年代中期，美国冠心病死亡率开始下降[2]。但在全球范围内，从1990年到2010年，心血管及循环系统疾病导致 的死亡上升了三分之一。 

为了进一步搞清吃鱼与心血管疾病的关系，《新英格兰医学杂志》1985年5月9日发表了一项在荷兰进行的前瞻性队列研究， 研究者于1960年招募了852名中年男性，在招募时这些参与者都没有冠心病（基线）， 然后通过他们的妻子调查他们吃鱼的情况。在随后的20年中，有78人死于冠心病。 研究发现1960年吃鱼的数量与后续20年间死于冠心病的风险存在显著的负相关， 且存在剂量-反应关系[3]。 

具体数据如下: 

鱼的摄入量(g/day)

冠心病死亡风险比(95% 可信限值)

0

1

1–14

0.64(0.32–1.26)

15–29

0.56(0.27–1.15)

30–44

0.36(0.14–0.93)

≥45

0.38(0.13–1.15)

按照今天的标准，荷兰研究是一项非常粗浅的研究：研究的样本量太小，无法排除随机误差，且研究结果中，严格来说，只有30–44克/天摄入量时的风险降低达到了统计学显著性；不仅如此，研究中，混杂因素影响的可能性较大，比如，作者观察到鱼的摄入量与饮酒量、动物蛋白存在正相关，即吃鱼多的人，饮酒较多、动物蛋白摄入较多，后两者对“吃鱼与冠心病风险降低”的因果的贡献非常复杂，而这项研究并没有将之纳入。从这些角度而言，这项研究的结果并不能有力地支持研究结论，相关的结论，在今天看来是很不严谨的。

于是，10年后的1995 年，《新英格兰医学杂志》发表了同一主题的又一篇文章， 显示了健康科学研究领域10年间的进步。这篇文章的数据来自美国男性“医务工作者随访研究”，研究者于1986年招募了44895名男性医务工作者，年龄介于40–75 岁，基线检查没有冠心病，同样在基线做了膳食评价。在之后6年的随访中，一共发生了1543例冠心病事件， 包括264例冠心病死亡、547例非致死性心肌梗塞、732例冠脉搭桥和血管成型术[4]。但该研究并未发现吃鱼与冠心病风险的关联性。

到了2002年，利用美国护士队列分析鱼类摄入与冠心病风险关系的研究发表在 《美国医学会杂志》。那是一项主要针对女性群体的相关研究，研究者在1980年招募了84688名 “健康”的女性护士(无心血管疾病和肿瘤)，年龄介于34–59，在随访的16年中，进行了5次膳食评价， 截止分析数据时，发生了1513例冠心病事件(包括484例冠心病死亡和1029例非致死性心肌梗塞)，数据显示：相对于不吃鱼者(每月少于1次)，每月吃鱼1-3次者，冠心病风险降低21%，随着吃鱼次数的增加，冠心病风险持续降低， 每周吃鱼大于5次(含5次)者，冠心病风险降低31%[5]。这篇文章的第一作者和通讯作者是2015年当选美国医学科学院院士的华人营养学家 Frank Hu。 

吃鱼与冠心病的关系在美国护士队列(女性)和美国医务工作者队列(男性) 中的结果不同，相对于不吃鱼者，几乎天天吃鱼的女性冠心病风险降低31%，几乎天天吃鱼的男性冠心病风险没有变化。 

导致差异的原因是什么？在当时，一个呼声极高的备选原因提到:吃鱼对于冠心病的保护作用依赖于背景膳食，由于男性和女性膳食模式不同，导致吃鱼的健康效应出现性别差异。 

带着这个问题，到了2004年6月，一项发表于《循环》杂志的meta分析（荟萃分析），综合了11项研究、 13个队列结果，共包含222364名研究对象，平均随访11.8年，研究发现了一个暂时的结论：吃鱼与较低冠心病死亡风险相关——相比于不吃鱼的人，每周吃1次者，冠心病死亡风险降低15%，每周吃5次及以上者(几乎每天吃)，冠心病死亡风险降低38%。吃鱼对冠心病死亡风险的保护作用不存在性别差异(在男女中一致)、随访时间越长(在平均超过12年的随访研究中)，保护效应越显著[6]。 

寻找超级营养素——现代营养学的梦想

既然吃鱼与较低的心血管疾病风险相关，那么鱼身上是否可以提取降低心血管疾病风险的营养素？人们很自然地就想起了维生素C的发现故事。

200年前，水手们在10–12周的航海中只能吃干的食物，于是会患坏血病(scurvy)， 其疾病表现为虚弱、关节疼痛、牙齿脱落、全身出血甚至突然间大动脉破裂而死亡。 但不管多严重的坏血病，回到岸上后进食新鲜蔬菜和水果，10 天内就会康复。

1747年，外科医生James Lind甚至在航船上试验到柠檬能预防和治疗水手的坏血病。随后的100多年间，科学家一直在分离抗坏血病的物质，1907年，柠檬中的抗坏血酸首次被提取，1932年维生素C被首次分离并确认：维生素C能用于预防坏血病。1937年，维生素C的分离与合成获得诺贝奖。目前已有17人因维生素研究获得诺贝尔奖，最后一次获奖是在1965年。

60年代之后，维生素C在诺贝尔奖得主鲍林的助推下曾被认为可以治疗包括感冒、癌症、儿童大脑损伤、HIV 在内的多种疾病。这种由权威科学家背书的强烈推荐，结合上当时美国社会广泛流行的超量维生素疗法，使得以维生素C为代表的维生素片几乎成了可以令人长生不老的“万能灵药”。而同样在八九十年代就已完成的，证明了维生素C并不能防治感冒的十几项临床研究却长期被人忽略，直到最近几年，过量付用维生素C导致的副作用才引起了一部分重视。

维生素C万能说的背后是蓬勃发展的现代营养学。从1926年分离出第一种维生素开始，分离、合成饮食中有益成分，用于膳食补充剂，这种还原主义论的方法策略主宰营养学研究，并扩展到膳食相关的非传染性疾病。

膳食补充剂被认为是一种提纯过的、完美无害的食物替代，人们渴望着用它来解决每一种疾病，而作为首位死亡原因的心血管疾病，毫无疑问的，成了一个需要攻破的重要目标。 

海鱼可以预防冠心病的营养素，与维生素看起来是一个相似故事，但水果中提取维生素C的成功能否在海鱼身上再次被复制呢？

海鱼中保护心血管的物质被认为是EPA和DHA，找到这两种物质并不难，因为海鱼中富含这两种物质，而其它动物脂肪中或不含，或含量很低，人体内又不能合成，因此，人体内的EPA和DHA主要来自膳食的鱼类。

EPA（ C20:5, n-3）和DHA(C22:6, n-3)是两种脂肪酸。营养学研究认为，脂肪酸碳链长度、碳链上不饱和键的数量、不饱和键的位置影响脂肪酸的代谢和功能。从营养学的角度来讲，EPA或DHA的结构特征有三个：碳链长(相对于植物来源的16个碳原子的α-亚麻酸，即ALA)、 多个不饱和键(相对于饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸)、第一个不饱和键位于碳链甲基端第3位碳原子，所以，EPA和DHA属于n-3脂肪酸，也称为Omega-3脂肪酸。

在著名的FORCE研究(脂肪酸与结局研究联盟Fatty Acid and Outcome Research Consortium)中，45637名研究对象提供了血浆、磷脂、胆固醇酯或脂肪组织脂肪酸含量的信息，研究对象基线中位数年龄59岁。在平均时长为10年的随访期间，这些人中共发生了7973例冠心病事件，包括2781例冠心病死亡和7157例非致死性心肌梗塞。研究发现基线时机体组织中ALA、DPA和DHA含量每升高一个标准差，随访期间致死性冠心病风险下降9%。研究者得出的结论是植物性来源的Omega-3脂肪酸（ALA）和海鱼来源的Omega-3脂肪酸（DHA）都与致死性冠心病风险降低有关[7]。 

如果把上述研究中的冠心病区分为致死性冠心病和非致死性冠心病，还可以发现：机体组织中Omega-3脂肪酸含量仅与致死性冠心病负相关，与非致死性冠心病的关系不稳定(less robust)。除此外，该研究还发现：未观察到EPA含量与致死性冠心病风险的关联性。 

缺乏有害、补充无益？

鱼体内预防心血管疾病的物质可能是鱼油（DHA与/或EPA），但把鱼油提纯出来作为膳食补充剂，能否预防预防心血管事件，促进健康？一项干预措施是否可以作为治疗疾病、促进健康的医学方法?医学上验证疗效的金标准是随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。鱼油补充剂能否预防心血管事件?多数随机对照试验的结果确实令人失望:

• 2013年，《新英格兰医学杂志》:每天1克鱼油不能降低心血管高危人群的心血管事件风险，对照组服用橄榄油[8];
• 2018年，《新英格兰医学杂志》:每天1克鱼油不能降低糖尿病患者的心血管事件风险，对照组服用橄榄油[9];
• 2019年，《新英格兰医学杂志》:每天1克鱼油不能降低普通人群的心血管事件风险[10];
• 2020年，《美国医学会杂志》:在服用他汀的心血管疾病高危人群中，每天4克鱼油不能降低心血管事件风险，对照组为玉米油[11]。 

例外是2019年1月发表于《新英格兰医学杂志》的REDUCE-IT研究[12]，那项研究几乎成了鱼油的救命稻草。根据REDUCE-IT研究，在甘油三酯升高且接受他汀治疗的患者中，每天4克EPA可降低主要的缺血事件，包括心血管死亡事件。该研究不同于之前研究之处在于，一是首次靶向心血管疾病的危险因素甘油三酯，二是使用EPA而不是EPA+DHA，三是对照组研究对象服用矿物油(mineral oil)。对照组的设置成为了该研究争议的焦点，因为矿物油可能不利于心血管疾病，换句话说，这项试验的结果的可能原因，并非EPA有益，而是矿物油有害。 

不过，尽管有学术上的争议，2019年，美国FDA还是依据REDUCE-IT研究结果，批准研究中使用的鱼油(icosapent ethyl，二十碳五烯酸乙酯，即：EPA乙酯)作为高脂血症患者降低心血管事件的辅助用药。值得注意的是，被批准使用的是一种处方药，而非营养补充剂，且适用人群非常受限——仅用于已接受最大耐受性他汀治疗的高三酸甘油酯血症的成人患者。用了60多年，曾经被寄予厚望的鱼油终于在医疗领域找到了自己不那么宽广却还算有效的应用场景——作为一种辅助用药。根据美国心脏病学会（AHA）和美国心脏病学院（ACC）的建议，Omega-3脂肪酸药物可以用于治疗高三酸甘油酯血症，但不推荐用于预防心血管疾病。对于普通人的Omega-3脂肪酸补充，AHA特意提到：“如果可能，应通过食物来源摄入omega-3脂肪酸，然而，当这不可行时，为了方便起见，食用高质量的omega-3脂肪酸胶囊也可能是有益的。使用者在服用这些补充剂之前应咨询他们的医生，因为这些胶囊的潜在长期副作用尚不清楚。”

而另一边，当鱼油通过逐渐缩小适应症人群，终于在医疗领域勉强找到自己地盘的同时，作为膳食补充剂的鱼油在大众市场上大行其道。根据一份全球膳食补充剂的市场调研报告，2020年，全球Omega-3脂肪酸的销量为22.4亿美元。另外根据Reporter Linker2020年中发布的报告，预计2020年的全球膳食补充剂市场有1704亿美元，据那份报告预测，中国将是之后7年中增长最为强劲的膳食补充剂市场。2023年2月，中国第一款鱼油仿制药获批，即将开启中国的“鱼油元年”。

从一定意义上，鱼油与冠心病的故事，再次重现了“缺乏有害、补充无益”的营养学研究悖论，这种悖论反映了营养素与健康关系的复杂性。衰老与疾病的发生如同一条长河，修坝蓄水不能逆转河流的方向；同时，也许，我们的营养学应当放弃寻找超级食物和超级营养素的梦想，回归膳食模式和食物系统，健康膳食是健康生活方式的一部分。本文作者邮箱cnzhangbo@126.com，文中所说的鱼，主要是指海鱼(marine fish)，更严格的定义是指富含脂肪的海鱼。

参考文献：

[1]Messerli, F.H., Chocolate consumption, cognitive function, and Nobel laureates. N Engl J Med, 2012. 367(16): p. 1562-4.

[2]Mahmood, S.S., et al., The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective. Lancet, 2014. 383(9921): p. 999-1008.

[3]Kromhout, D., E.B. Bosschieter, and C. de Lezenne Coulander, The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med, 1985. 312(19): p. 1205-9.

[4]Ascherio, A., et al., Dietary intake of marine n-3 fatty acids, fish intake, and the risk of coronary disease among men. N Engl J Med, 1995. 332(15): p. 977-82.

[5]Hu, F.B., et al., Fish and omega-3 fatty acid intake and risk of coronary heart disease in women. Jama, 2002. 287(14): p. 1815-21.

[6]He, K., et al., Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation, 2004. 109(22): p. 2705-11. 

[7]Del Gobbo, L.C., et al., ω-3 Polyunsaturated Fatty Acid Biomarkers and Coronary Heart Disease: Pooling Project of 19 Cohort Studies. JAMA Intern Med, 2016. 176(8): p. 1155-66. 

[8]Roncaglioni, M.C., et al., n-3 fatty acids in patients with multiple cardiovascular risk factors. N Engl J Med, 2013. 368(19): p. 1800-8. 

[9]Bowman, L., et al., Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med, 2018. 379(16): p. 1540-1550. 

[10]Manson, J.E., et al., Marine n-3 Fatty Acids and Prevention of Cardiovascular Disease and Cancer. N Engl J Med, 2019. 380(1): p. 23-32. 

[11]Nicholls, S.J., et al., Effect of High-Dose Omega-3 Fatty Acids vs Corn Oil on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients at High Cardiovascular Risk: The STRENGTH Randomized Clinical Trial. Jama, 2020. 324(22): p. 2268-2280. 

[12]Bhatt, D.L., et al., Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med, 2019. 380(1): p. 11-22.