研究通讯作者、华西二院生殖医学科主任李福平向“医学界”介绍，不孕不育的夫妻中，50%可归因至男方因素，其中精子形态是评估男性生育能力的重要指标。但什么才是形态正常的精子，相关标准却长期处于模糊地带。

“我们所做的研究，是要把正常精子的形态进行标准化、客观化，重塑其在临床诊断中的价值。”李福平表示。2020年起，他和团队收集了来自正常生育男性的1856个正常形态精子，首次制定出14个具体的精子头部形态参数，以期进一步为全国，乃至亚洲范围内的生殖医学疾病诊断提供完整的图谱。

精子畸形会影响生育结局是学界的长期共识。科学家早在1986年就发现，“正常”精子形态的百分比，与受精率和妊娠率间存在强关联性。“但接近90%的畸精率，意味着不孕不育几乎都可追溯至男方因素，这明显和常理不符。”李福平说。

这不只是国内团队所面临的困惑。全球范围内，相关争议也已持续了十余年。近年甚至有学者研究指出，精子形态的正常与否，与宫内受精的成功率、活产率并无关联。比如2017年的一项研究发现，在完全没有“正常形态”精子的男性中，30%的人依然实现了自然生育。

究其原因，李福平告诉“医学界”，一方面，世卫组织对正常和异常形态精子的定义仅为描述性文字，造成了大家的理解差异，例如“大致椭圆”等模糊性描述，造成形态评估的主观性和不一致性。

另一方面，世卫组织给出的数据仅仅基于77个正常精子尺寸的测量值，同时并未标注相应受试者的健康情况以及生育能力，也影响了标准的普适性。

一系列不确定的标准，导致技术人员在评判中对精子的要求过于严格。“目前精子形态学分析，依靠的是技术人员肉眼评估。根据世卫组织的《手册》，对于界限模糊，人们会倾向将模棱两可、临界范围的精子都定义为异常，而最后选出的‘正常精子’，其实是‘完美精子’。”

但不完美并不代表“异常”，《手册》中对于男性正常形态精子的百分率参考下限设定为4%。只要一个男性的正常形态精子比例小于4%，就会被定义为畸精症。

“畸形精子多达96%，里面包含了大量的临界值的精子，但不一定就是具有病理意义的，那这个指标还有什么意义呢？”据李福平介绍，如此“严格”的标准，导致目前精子形态学评价的临床诊断价值丧失，还增加了医生对是否要进行辅助生殖治疗的决策难度。

制定亚洲人的精子尺寸标准

到底什么才是正常形态的精子？“以前我们觉得，世卫组织的《手册》是‘金标准’，是不容去质疑的。但随着临床上遇到的问题越来越多，包括世卫组织也在定期更新，我们意识到可以去做一些研究，说不定下一个版本还会纳入我们的数据。”李福平说。

2020年，华西二院生殖男科与相关企业方合作，建立了全国第一台基于人工智能的全自动精子形态分析系统。2020年5月起，团队从四川省人类精子库中筛选出54名参与者，他们健康状况良好，且均在过去一年有自然生育史，每个人的精液样本至少随机捕获200个精子，由系统和技术人员进一步筛选出共1856个正常形态精子进行测量。

根据世卫组织的《手册》，正常精子头部的长、宽分别为3.7μm～4.7μm、2.5μm~3.2μm，李福平团队则进一步将中位值定位至4.02μm和2.52μm，长宽比为1.59。

此外，团队还将原先只有的三个参数（长度、宽度、长宽比），扩展至四大类（大小、形状、面积、均匀度）共14项具体参数，包括头部周长、椭圆拟合度、周长拟合度、长轴对称度、短轴对称度等。

以长、短轴拟合度为例，研究发现，健康精子的中位值分别在94.3%和92.1%。“长、短轴拟合度就是把精子头部进行上下、左右对折，完全重合就是100%。”

据李福平介绍，精子头部应是椭圆形，但此前如何定义椭圆却没有客观标准，每个人看法都不同。“我们还测量了精子的顶体、空泡等大小，提供了更多细节指标去作为‘正常精子’的参考。”
 

生殖遗传可能还具有一定的人种差异，而此前《手册》并未给出精子来源人群的具体肤色、地域等分布，而最新的研究结果，则进一步将数值参考范围精准至亚洲黄种人。

据了解，从研究立项至今，李福平团队已经采集了上千万个精子。“硬件体系和研究方法学已经建立，一系列工作也还将持续开展。”李福平说，“我们还在测量诸多不同种类的异常精子，评估相关的尺寸参数，并将这些数据和患者的临床表现、生育结局相关联。这样精子形态的临床诊断价值才能逐步体现。”

防止男性生殖健康进一步受到破坏

作为四川省人类精子库的负责人，20多年来，李福平长期围绕男性生殖学从事临床与基础研究，探讨环境、生活习惯、疾病等对男性生殖的影响。

李福平告诉“医学界”，导致精子形态异常的病因复杂，由遗传因素、环境因素、生活习惯等共同组成。“高温、烟酒、肥胖以及日益严峻的环境污染等，都被认为是导致精子形态改变的高危因素。”

另一方面，年龄对男性精子的影响也不可忽视。“我们一般认为，女性过了35岁后生育能力会大幅降低，却往往忽略精子和年龄间的关系。”李福平说。有多项研究指出，男性的精子质量在40岁以前差异不大，但40岁以后，精子浓度、活力以及正常形态率便开始显著下降。

精子形态的改变是否会影响后代的健康状况？据李福平介绍，“形态只是一方面，临床中还会结合其他功能指标情况，包括精子DNA碎片率等，以及女方卵子状况、双方是否有疾病家族史等，综合对夫妻双方提供生育指导。”

但无论如何，男性精子质量的逐年下降已是不争的事实。来自西安交通大学生殖医学中心等机构的学者在一项研究中指出，1981年至2018年近40年间，中国健康男性的精子浓度和总数分别下降了36.95%和28.13%。

在2018年的第十三届国际精子学研讨会上，专家们也呼吁，各国政府应将男性生育能力下降纳入重大公共卫生问题，研究持续下降的原因，并立即采取集中应对措施。

事实上，准确、细节地测量精子形态的各类参数，在技术上并不存在绝对难点，之所以长期缺乏细节数据，“是因为学界对男性不育的关注度较低，男性生殖也仅是隶属于生殖医学下的亚学科，缺乏专业化的学科培训体系。”

“过往大部分生殖学的研究都集中在女性生育力和辅助生殖技术，认为男方只要有精子就行了。”李福平表示，但学界发现，尽管辅助生殖技术日益发展，临床妊娠率和出生率已达到一个瓶颈水平，精子在辅助生殖技术中的作用也越来越得到重视，“卵子、精子、胚胎三者缺一不可，没有一个好的精子，自然也会影响生育结局。”

“目前，我们已经在全国率先提出了生殖男科亚学科的理念，组建了独立成科的生殖男科，并制定了完善的科研、临床、培训和质控体系。”李福平说，“我们也希望更多的医疗机构能够重视男性生殖，参与相关的学科建设，为保护男性的生殖健康作出努力。”