撰文 | 王立铭

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你好，我是王立铭。2025年5月8日，第75期巡山报告又和你见面了。

本期报告我们要讨论一个很有意思的医学进展：利用缺氧治疗某些人类疾病，特别是和线粒体功能缺陷相关的疾病。

这听起来是一个反常识的概念。我们都知道，和绝大多数地球生物一样，人体的每一个细胞，都需要持续和充足的氧气供应才能正常存活和工作。为了实现这个目标，人体通过口鼻吸入含氧量21%的空气，让空气中的氧分子在肺部3-4亿个微小肺泡中和毛细血管充分接触，与红细胞中的血红蛋白分子相结合，从而进入长达10万公里的人体循环系统。这些携带氧分子的红细胞随着血管流遍全身，将氧分子释放到所有需要氧气的组织和细胞中。这个过程从我们出生后的第一声啼哭，一直持续到死亡。也因为如此，组织缺氧是一类更为常见的疾病，例如脑卒中（也就是俗称的中风），就是为脑供氧的血管阻塞或破裂，无法为脑部供氧，导致神经细胞大量死亡所产生疾病。相应的，通过呼吸机、ECMO（人工肺）、高压氧舱等等方法为人体输入氧气，是治疗许多疾病的必备手段。

但实际上，氧气固然不可或缺，但太多的氧气同样也有可能导致疾病。根源在于，氧气是一种化学性质极为活泼的分子，能和生物体内许多物质产生化学反应。这一点其实无需专业知识，看看我们周围随处可见的生锈金属物件，我们对氧气的破坏力就能有个清楚的认知。人们普遍认为，26亿年前发生的大氧化事件中，地球大气层氧含量突然升高，许多习惯了无氧环境的生物，例如海洋中的厌氧细菌批量灭绝，导致了可能是进化历史上最大的一次物种灭绝事件。换句话说，今天地球生物圈里的大多数生物，都必须学会如何处理多余的、会到处制造破坏的氧分子[1]。

有这么一类遗传疾病就和氧气过多有关。在人体细胞中，氧气主要用于所谓的呼吸作用。在细胞内一个叫做线粒体的细胞器中，葡萄糖等能量物质在氧气分子的协助下被层层分解，产生ATP这样的能量分子，为细胞内大量的生物化学反应供能。显然，如果线粒体功能出现异常，呼吸作用减弱，那么氧气分子的消耗速度减慢，细胞内就会积累多余的氧分子和活性氧自由基（ROS），对细胞内各种重要的分子造成破坏。例如一种叫做利氏综合征（Leigh Syndrome）的罕见遗传疾病就是如此，这种疾病的发病率大约为5000分之一，患者体内负责线粒体呼吸作用的关键酶出现基因变异，线粒体功能受损，多余的氧分子会对神经系统造成巨大破坏，患者往往会在2-3岁时去世[2]。

根据上面的讨论，我们很容易想到，治疗这类疾病有一个直截了当的思路，就是为他们人为创造一个缺氧的环境，例如让他们生活在缺氧的高海拔地区，在房间里输入氮气从而降低氧气的比例，或者佩戴一个氧气含量较低的呼吸机。在小规模的临床研究中，这些方法看起来确实有效[3]。

但这些方法显然既不方便也不是很安全（例如佩戴的低氧呼吸机一旦出错，患者就可能窒息而死）。因此另一个思路也自然浮出水面：是否有可能设计一款药物，阻止人体吸收利用氧气，人为让人体进入缺氧状态呢？

2025年3月20日发表在《细胞》杂志的一篇论文，为这个思路提供了一个很有意思的证据[4]。

一群来自美国加州大学旧金山分校的科学家们长期关注利氏综合征这样的线粒体遗传疾病。他们提出了这样一个思路：氧气分子进入人体是通过和血红蛋白结合，而血红蛋白有一个很有趣（也是必须的）特性，它在氧气浓度高的地方（比如肺部）可以和氧气分子快速结合，在氧气浓度低的地方（例如脑部）又可以快速和氧气分子分离，把氧气释放到周围组织里去。因此，如果用一款药物去加强氧气分子和血红蛋白的结合能力，让血红蛋白无法顺利释放氧气，不就可以降低人体组织里氧的含量么？

他们真找到了一个这样的分子HypoxyStat，它能够和血红蛋白分子结合，将血红蛋白结合氧气的能力提高82%[5]。于是，研究者们就比较了这款药物分子和直接让小鼠吸入低氧（11%氧气，比大气氧含量低了一半左右）的效果，发现不管是吃药，还是吸低氧，都能让小鼠的身体进入缺氧状态，表现为红细胞比容的提高（也就是血液中红细胞数量提高）、一种激素促红细胞生成素的提高（因为需要生产更多的红细胞）、以及血糖水平的降低。另外，多个和缺氧反应相关的基因表达活动也提高了。

既然如此，一个自然的问题就是，已经知道吸入低氧气体能够治疗利氏综合征这样的和线粒体缺陷、细胞氧过剩相关的疾病，那么HypoxyStat这个药物可以么？

看起来也是可以的。研究者们开发了一个模拟利氏综合征的小鼠模型。他们敲除了小鼠体内一个叫做Ndufs4的基因，这个基因直接参与了线粒体的呼吸作用，一旦破坏，细胞对氧气的消耗速度就下降了[6]。和利氏综合征的患者类似，Ndufs4基因敲除的小鼠也表现出了发育迟缓、感觉和运动障碍等典型症状，并且会在出生后50-60天死去。在此前的研究中，研究者们已经证明了吸入低氧气体能够有效地延缓这些小鼠的病情[7]。在这次的新研究中，研究者们给小鼠喂食了HypoxyStat这款药物分子，并观察小鼠的生存期、体重变化、行为能力、体温等指标，并进行脑组织病理分析。结果显示，HypoxyStat 能让疾病小鼠的寿命延长 3-4 倍，体重增加、运动能力提高、体温恢复正常，脑部病理损伤显著减少，提示 HypoxyStat与吸入性低氧治疗的效果相当，也具有缓解疾病的作用。

值得注意的是，上述干预是在小鼠出生后30天开始的，那个时候小鼠的疾病尚未显著发作——换句话说药物的效果可能主要是预防性的。研究者们随后又在疾病已经明显恶化的出生后50天开始研究，发现发现即使这个时候才开始给小鼠吃药，HypoxyStat 仍可显著延长生存期。体重、运动能力，神经这些指标也有明显的改善。这些结果说明，HypoxyState不仅能预防疾病，还能逆转疾病的进展和恶化。

说到这里，这项新研究的主要内容我就给你介绍完了。也许在未来，这款药物或者其他类似的药物，能很快用于利氏综合征等罕见线粒体遗传疾病的治疗。但如果讨论仅仅停留在这里，可能不值得咱们用一期巡山专门来做讨论。

你可能意识到了，缺氧可能不光对于利氏综合征这样的罕见疾病有效，它实际上还是一种很常见的人体训练方法。

对职业运动员来说，高原训练是一种很常用的方法。在高原环境中，大气压下降，人体从空气中摄取氧气的能力也随之下降，往往会导致耐力的降低。但如果返其道而行之，专门让运动员们在高原环境中持续训练，低氧环境就可以促使运动员身体生产更多的红细胞和血红蛋白用于摄取氧气[8]。这样一来，等他们回到平原地区参加比赛，特别是和耐力相关的比赛，身体摄取氧气的能力就会高出一筹，帮助他们取得更好的比赛成绩。我从新闻里看到，参加2024年巴黎奥运会的中国马拉松、赛艇、自行车运动员，在赛前就在云南的高海拔基地进行了长期训练，收获了很好的效果[9]。

这还说的是增加运动能力。实际上也有不少研究发现，长期在高海拔地区生活的人，身体代谢状况要更为健康一些，更不容易肥胖，也更不容易患上心脑血管疾病[10]。这可能也是因为在低氧条件下，人体的能量代谢活动降低，而氧气分子产生的破坏力也降低了。

基于这两个方向的观察，我们不难推测，也许认为让人体进入一定程度的缺氧状态，可能对于很多人都有广泛和持久的健康价值，不限于特定的遗传疾病。

当然，如果考虑利用缺氧改善人群健康，咱们开头提到的那些思路，例如去高海拔地区生活、把房间改造成低氧环境、或者佩戴一个低氧呼吸机，就更不太现实了。HypoxyStat这样的口服药物分子，价值就显得更为明确，毕竟每天吃颗药还是简单得多。

其实这个思路并不难想，我在巡山报告中反复提到过一个著名的类似案例：我们知道限制饮食能够有效延长许多生物的寿命（人体也大概率如此），但刻意少吃是个有点反人性的操作，因此如果一款药物能够绕过进食这一步，让人体细胞误以为自己吃的少了，就有可能成为更实用的长寿神药，著名的二甲双胍可能就是通过这个方式起作用的。它不光对2型糖尿病有明确的疗效，也有越来越多的证据展示它全方位的健康收益[11]。

当然，这不是说HypoxyStat就有潜力成为类似二甲双胍这样的神药了。但它所提示的药物开发路径还是很明确的：不管是阻止血红蛋白在肺部结合氧气，还是阻止血红蛋白在人体组织内部释放氧气，都有可能有效的降低人体细胞内外氧气分子的含量，人为模拟和创造一个缺氧的环境。我个人很期待，顺着这个思路进行更深入的药物开发，是不是真有可能为我们带来一款价值连城的大众保健品。

好了，这就是本期巡山的全部内容。下个月，我继续为你巡山。

参考文献略