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脊髓损伤不可逆? SOX2分子有新招!

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撰文 | 张婉莹
 
责编 | 计永胜
 
作为中枢神经,脊髓的功能主要是传导和反射,对人体的活动极为重要。但是,它的损伤多是不可逆的。如果发生车祸造成脊髓损伤,可能会导致瘫痪或感官功能丧失,严重时甚至危及生命,如无法控制呼吸和心率。
 
2021年3月5日,德克萨斯西南医学中心和印第安纳大学的研究人员在《细胞·干细胞》(Cell Stem Cell)杂志发表文章称,利用基因工程技术让小鼠脊髓中的NG2胶质细胞过表达SOX2分子后,该细胞可以发育为新的神经细胞,从而促进脊髓损伤的恢复[1]。
 
“在脊髓损伤研究领域,大家多关注如何诱导干细胞生成神经细胞,从而达到损伤修复的目的。我们团队是想能否不通过体外移植干细胞也能完成修复。” 论文通讯作者张春立说 [2],“通过让小鼠体内的NG2胶质细胞过表达SOX2,我们发现机体可以产生新的神经细胞,从内部进行损伤修复。”
 
研究人员首先检测了小鼠在脊髓损伤后是否存在神经再生的现象。结果显示,与对照组相比,脊髓损伤的小鼠的损伤部位会在一周左右出现约5000个未成熟的神经细胞,说明有些细胞在 “努力” 地成长为神经细胞。
 
那么,是哪类细胞这么 “拼命” 向神经细胞转化呢?
 
为解决这个问题,研究人员运用了一种荧光示踪方法。简言之,研究人员能让小鼠特定的细胞群体产生荧光标记,而脊髓损伤处未成熟的神经细胞也有特有的分子标记,只要这两种标记重合,我们就初步确定是前者分化成未成熟的神经细胞。经过各种排除,研究人员最终将目光锁定在NG2胶质细胞上。
图1. 脊髓损伤后,NG2胶质细胞转化为未成熟神经细胞(L)。(图源:参考文献[1])
 
NG2胶质细胞又是什么细胞呢?
 
在我们中枢神经系统,支持神经细胞正常发挥功能的细胞主要有三种:少突胶质细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞。其中的少突胶质细胞主要生产一些物质,形成包裹在神经细胞轴突的髓鞘结构,有助于神经信号传递。而NG2胶质细胞被普遍认为是少突胶质细胞的前体细胞。
图2. 中枢神经系统(脑)的主要细胞组成及功能。(图源:参考文献[3])
 
张春立教授团队发现,当脊髓受伤时,NG2胶质细胞也会表达未成熟神经细胞的特定分子。
 
是什么驱使NG2胶质细胞发生这样的改变呢?
 
研究人员将精力集中在名为SOX2的干细胞因子上。有研究表明,SOX2对于神经形成和神经发育至关重要[4]。结果显示,的确,小鼠脊髓损伤后,损伤部位的SOX2表达量会上升,且主要源于NG2胶质细胞。而让NG2胶质细胞特异性的 “关闭” SOX2表达后,脊髓损伤诱导产生的未成熟神经细胞数量会急剧下降;相反,人为造成NG2胶质细胞过高表达SOX2后,脊髓损伤处的未成熟神经细胞数量则呈倍数增长。
图3. 脊髓损伤后,小鼠损伤部位SOX2表达量上升。(图源:参考文献[1])
 
遗憾的是,研究人员发现,纵然小鼠脊髓损伤后NG2胶质细胞会自发高表达SOX2,演变成未成熟神经细胞,但这些神经细胞不会继续发育为成熟的神经细胞。
 
看样子还是需要人为提供外力帮助神经细胞形成。
 
回到原来的途径,研究人员施加人为干预,让小鼠脊髓中的NG2胶质细胞过度表达SOX2。可喜的是,这类NG2胶质细胞发育成为未成熟神经细胞,而后者继续 “前行”,表达出成熟神经细胞所特有的分子。如果同时在脊髓损伤部位增加一些神经营养物质 “助力” 的话,由此所产生的成熟神经细胞会更多,并且种类多元!
图4. 过表达SOX2的NG2胶质细胞可以发育成成熟神经细胞。(图源:参考文献[1])
 
更令人欣喜的是,通过这种方法生成的成熟神经细胞可以建立和脊髓、脑干等其他部位的神经联系,并且显著降低脊髓损伤部位的疤痕形成,大大改善了小鼠的运动协调能力。
 
“我们的结果可能会启发更多的研究人员开发安全有效的策略,使脊髓损伤患者的特定细胞高表达SOX2,通过神经细胞再生和神经疤痕减少协助损伤修复。” 张春立表示 [2]。
 
参考资料:
 
[1] Tai et al., In vivo reprogramming of NG2 glia enables adult neurogenesis and functional recovery following spinal cord injury, Cell Stem Cell (2021), https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.02.009
 
[2]Https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2021/heal-spinal-cord-injuries.html
 
[3] Shane Liddelow and Ben Barres. SnapShot: Astrocytes in Health and Disease. Cell 162, August 27, 2015 DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.08.029
 
[4] Pevny, L.H., and Nicolis, S.K. (2010). Sox2 roles in neural stem cells. Int. J. Biochem. Cell Biol. 42, 421–424.



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